Articulo: Mecanismos celulares y moleculares de la fisiopatología de la hipertensión arterial

Los dos determinantes fundamentales de la presión arterial son el trabajo del corazón, que depende indirectamente del volumen de sangre circulante, y la resistencia periférica que proporcionan los vasos arteriales. Los sistemas de transporte cloro-catión que estudiamos a nivel molecular están implicados en los sistemas de control de la presión arterial a un doble nivel: 1) En el riñón, tanto NKCC como NCC son determinantes de la reabsorción renal de sodio y, por extensión, del volumen plasmático y de la presión arterial. La deleción génica de estos transportadores o mutaciones puntuales que afectan a su función se han relacionado con trastornos de la presión arterial. 2) En los vasos sanguíneos, NKCC parece jugar un papel determinante en la capacidad de respuesta contráctil. Así, su inhibición farmacológica o la deleción génica se han relacionado con tendencia a la hipotensión.

 

Aprovechando el conocimiento básico que hemos adquirido sobre el funcionamiento de estas proteínas, empleamos modelos animales de alteración de los sistemas de regulación de la presión arterial con el objetivo de determinar la implicación que las alteraciones en el funcionamiento y la regulación de los cotransportadores cloro-catión puedan tener en la génesis, desarrollo y mantenimiento de la hipertensión arterial. Actualmente estamos caracterizando los fenotipos renal y cardiovascular de ratones con deleción génica de la subunidad catalítica de la kinasa activada por AMP (AMPK), una de las kinasas implicadas en la regulación de NKCC y NCC. Llevamos a cabo estudios de función renal y cardiovascular, entre ellos la determinación por telemetría de la presión arterial. Completamos el estudio fisiológico con el análisis bioquímico y por inmunohistoquímica de las variaciones en la expresión y actividad de las proteínas.

Articulo: Mecanismos celulares y moleculares de la regulación de los sistemas de transporte de membrana cotransportador cloro-catión

La familia de cotransportadores cloro-catión engloba al menos a 9 proteínas cuya función consiste en mover el anión cloruro a través de la membrana celular acoplando energéticamente este movimiento con el gradiente favorable de sodio o potasio. Esta función es fundamental para el correcto funcionamiento de células y tejidos en muchos órganos y sistemas, en especial en todos los epitelios, secretores o reabsortivos, y en el sistema nervioso tanto central como periférico.

Recientemente, a través de técnicas de expresión heteróloga de proteínas genéticamente modificadas y análisis de las relaciones estructura-función, hemos colaborado en la descripción de los dominios estructurales que son la base para la regulación de dos miembros de esta familia, el cotransportador Na-K-Cl (NKCC) y el cotransportador Na-Cl (NCC). También hemos participado en la identificación y caracterización de un complejo de protein-kinasas encargado de la regulación por fosforilación de estas proteínas. Este mecanismo regulador parece actuar en paralelo con la regulación del tráfico a la membrana, aspecto en el que también hemos sido pioneros en su demostración.

Articulo: El Litio y su relación con la Acuaporina-2 y el Canal de Sodio ENaC

EL LITIO Y SU RELACIÓN CON LA ACUAPORINA-2 Y EL CANAL DE SODIO ENaC

LUCIANO GALIZIA, GABRIELA I. MARINO, BASILIO A. KOTSIAS

MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 171-175

Resumen

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

INTRODUCCION

En 1949 se publicó el artículo de John Cade1 sobre el uso del litio para el tratamiento de la enfermedad maníaco depresiva o enfermedad bipolar; su introducción al arsenal terapéutico junto con la clorpromazina revolucionó la psiquiatría del siglo XX. Con el litio está relacionado este artículo, en particular con sus efectos tóxicos sobre el riñón que se manifiestan luego de 10-20 años de tratamiento. Nos referiremos además a la participación del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC) y a la acuaporina 2 en el desarrollo de la anormal función renal. Entre el 20 y el 40% de los pacientes tratados con litio sufren poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica, y la incapacidad de concentrar la orina puede desembocar en un cuadro conocido como diabetes insípida nefrogénica2. En la anatomía patológica el daño renal se evidencia como una fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis focal y segmentada y quistes. De ahí la importancia del control periódico de la litemia y del filtrado glomerular, dado el estrecho rango terapéutico del litio.

El litio genera un particular interés debido a su naturaleza: un elemento químico simple, un metal alcalino similar al sodio marcado por su cercanía en la tabla periódica. La concentración de litio basal en sangre proviene del mineral presente en alimentos como lácteos, huevos, azúcar, papas, limones y agua mineral entre otros. La litemia basal es de unos pocos μM/l y la concentración terapéutica para el tratamiento de la enfermedad bipolar es de 1 mM/l4.

El empleo del litio en la enfermedad maníaco depresiva se debió a la conjunción del azar, una asociación de ideas y a poner a prueba las mismas, por el médico australiano John F.J. Cade (1912-1980), Senior Medical Officer, Victoria Department of Mental Hygiene. En el trabajo publicado en The Medical Journal of Australia describe sus inicios en esta investigación mientras estaba interesado en los efectos tóxicos de la urea inyectada en el peritoneo de cobayos, en particular sobre las convulsiones y agravamiento general que conducía a la muerte de los animales. El principal problema para los experimentos era la baja solubilidad del ácido úrico, y Cade encontró que la sal de litio era la más soluble: el azar. Los cobayos inyectados con una mezcla de urea saturada con urato de litio sufrían menos y permanecían vivos. Era claro que el Li+ tenía un efecto protector en los animales.

El trabajo lista los primeros 10 enfermos tratados con litio, sus efectos beneficiosos y la continuidad de los síntomas si el tratamiento se interrumpía por los efectos adversos de la droga. El éxito no fue inmediato, debido en parte a que el psicoanálisis gozaba de gran prestigio en las grandes capitales del mundo, y recién después de varios años se extendió su uso luego de la confirmación de los resultados en un trabajo doble ciego publicado por Schou en 19545. Hasta aquí la breve reseña histórica.

El Li+ es filtrado en el glomérulo renal, un 70% reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y un 20% en el asa de Henle ascendente6, 7. Los mecanismos utilizados son el del transportador Na+, K+, 2Cl- y la vía paracelular. El resto, una pequeña fracción, es transportado en la porción distal del nefrón por medio del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC). De esta forma se incorpora a la célula principal, blanco para sus efectos tóxicos renales. Cuando la filtración glomerular está disminuida (insuficiencia renal crónica, hipovolemia, antiinflamatorios no esteroideos) la concentración de litio aumenta y la toxicidad se manifiesta por una disminución en la capacidad de concentrar orina e hipercalcemia.

Entrada del litio a la célula principal

El ENaC es un canal catiónico con gran selectividad sobre el Na+ respecto al K+ aunque es muy permeable al Li+. Se expresa en numerosos tejidos epiteliales y en la placenta. El amiloride, utilizado como diurético, es un potente bloqueante del canal. La Fig. 1 muestra un registro de este canal en células BeWo, derivadas de trofoblasto humano, incubadas con aldosterona; en presencia de 8 Br- cAMP generan corrientes de sodio que son sensibles al amiloride. Se grafican las curvas que asocian la corriente iónica con el voltaje aplicado y en las que se nota que las corrientes son mayores cuando el Li+ es el principal catión extracelular que cuando lo es el Na+, siendo la relación de permeabilidades del Li+ respecto a la del Na+ igual a 1.30, similar a la obtenida en otros tipos celulares.

En condiciones normales, la Na-K ATPasa de la membrana basal en los epitelios exporta al medio extracelular el Na+ que entra por el ENaC, pero como la ATPasa tiene muy poca afinidad por el Li+ su concentración no es regulada. Existen datos que señalan al intercambiador Na-H presente en la membrana basolateral como el medio de expulsión del Li+.

Los datos obtenidos con ratones knock out con el gen del ENaC abolido han reforzado la idea que el ENaC es clave para el desarrollo de los efectos tóxicos del litio ya que esos animales tratados con litio no desarrollan la poliuria y disminución en la concentración de orina presentes en los ratones normales. Como se comentó, las células principales son el blanco del litio y la desregulación de la acuaporina-2 es un efecto demostrable clave para el desarrollo de la enfermedad renal. Es así que se observa una disminución en la expresión de la acuaporina-2 en diversos tipos celulares. La acuaporina-2 es una proteína regulada por la arginina vasopresina (AVp, ADH). En ausencia de la hormona, la acuaporina-2 se concentra en vesículas en la región subapical de las células principales y se inserta en la membrana apical cuando es estimulada, permitiendo la alta permeabilidad al agua, paso clave para concentrar la orina y por lo tanto en la regulación del agua corporal. De aquí se entienden las consecuencias cuando la acuaporina no se expresa, como ocurre con la intoxicación por litio.

Articulo: Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Ana Cristina García Ulloa,*,*** Fernando Guillermo Rodríguez Dennen,* Octavio Fernández Aguilar,*** Alfredo Torres Viloria,*** Raquel Ortega,** Fernando Montiel**

La repercusión de las proteínas de estrés en la salud y en la enfermedad es todavía mayor de lo que se podría inferir. Aún bajo la misma perspectiva considerada hasta ahora, es decir, la del papel que juegan las proteínas de estrés en participar en el correcto plegamiento de otros polipéptidos, resultan sumamente interesante las observaciones reportadas en torno a la isquemia e infarto cerebral y el posible papel neuroprotector de esta familia de proteínas. En el cerebro isquémico, la síntesis de proteínas, en general, está notablemente disminuida y la homeostasis celular se encuentra afectada a tal punto que los iones y neurotransmisores frecuentemente alcanzan niveles excitatorios tóxicos. Bajo estas condiciones, se inicia una típica respuesta de estrés con la consecuente expresión inducida de las proteínas de estrés, articularmente de Hsp70. En los modelos experimentales de isquemia cerebral global análoga a la que ocurre en condiciones de paro cardiaco en humanos, el ARNm de Hsp70 se expresa importante y preferencialmente en regiones del hipocampo, el tálamo y la corteza del ratón, alcanzando su máxima expresión 24 a 48 horas después de ocurrido el evento estresante.

En los experimentos de isquemia cerebral focal, dicho mensajero es expresado en las neuronas y células gliales de la zona periférica al infarto así como en las células endoteliales del tejido infartado unas 24 horas después de haberse provocado el daño y durante los siguientes siete días. Si bien no está claro que la expresión del mensajero de Hsp70 esté contribuyendo de alguna manera a la supervivencia de las células localizadas en la región afectada, parecería que, cuando la célula es todavía capaz de traducir a dicho mensajero, su probabilidad de supervivencia se ve incrementada. Estas sospechas se apoyan en dos observaciones.

Una de ellas se refiere al hecho de que cuando las células son previamente sometidas a estrés subletal (fenómeno que desencadena la síntesis de Hsp70 y que se denomina precondicionamiento), éstas se muestran significativamente más resistentes a una agresión potencialmente mortal.15,16 Los experimentos efectuados con ratones transgénicos que sobreexpresan a Hsp70 muestran una reducción significativa del volumen de tejido nervioso infartado con respecto a los animales control así como incremento en el número de neuronas sobrevivientes.

La artritis reumatoide, una enfermedad con un claro componente autoinmunitario multifactorial, ilustra lo compleja que puede llegar a ser la participación de las proteínas de estrés. La artritis reumatoide es la más común de las enfermedades humanas invalidantes de tipo autoinmunitario caracterizada por una poliartritis inflamatoria destructiva crónica de causa desconocida. En la artritis reumatoide, el tejido sinovial se caracteriza por una infiltración de células mononucleares y por la proliferación de las células sinoviales que ocasionan la aparición del pannus sinovial. En ello juegan un papel muy importante el TNF-α y la IL-1 producidos por los macrófagos infiltrados y por células del propio tejido sinovial. El TNF-α desencadena la reabsorción de cartílago y hueso e incrementa la expresión de moléculas de adhesión y la síntesis de colagenasa. Por su parte, la IL-1, además de sus propiedades proinflamatorias, activa metaloproteinasas e inhibe la síntesis del proteoglicano.18 Por lo demás, la artritis reumatoide es una enfermedad asociada con cierto tipo de alelos HLA-DRB1 que incluyen a HLADRB1* 0401,-0404, -0405 y -0101.

Mucha evidencia circunstancial, tal como la existencia de células activas T CD45RO+CD4+ dentro de la membrana sinovial, la respuesta clínica a estrategias terapéuticas que interfieren con el funcionamiento de las células T, la respuesta terapéutica a la interferencia en la producción de IL-2 así como la rápida respuesta a la infusión intravenosa de anticuerpos anti-CD4, involucra a las células T CD4+ en la patogénesis de este padecimiento.20 A pesar de todo esto, no ha sido posible identificar de manera satisfactoria al autoantígeno.

Partiendo de la hipótesis de que las células T que responden a autoantígenos específicos de condrocitos son los responsables de la inflamación reumatoide, el grupo de Panayi en el Reino Unido encontró que alrededor de 60% de los pacientes con artritis reumatoide muestran proliferación de linfocitos T sinoviales y 30% posee anticuerpos circulantes contra la proteína de estrés Grp78 (glucose regulated protein; también denominada BiP por immunoglobulin heavy chain binding protein), una proteína de estrés que generalmente se localiza en el retículo endoplásmico y que participa en el plegamiento de las proteínas procesadas por la vía de la secreción. Asimismo, ratones en los que se provocó un cuadro de artritis mediante la administración de colágena o de pristano, produjeron anticuerpos anti-Grp78. Consecuentemente, estas observaciones parecerían apoyar el hecho de que una respuesta inmunitaria contra Grp78 sinovial podría ser un factor determinante en la génesis de la artritis reumatoide.

Articulo: Proteínas de estrés elementos básicos en la homeostasis

Proteínas de estrés: elementos básicos en la homeostasis

Ana Cristina García Ulloa,*,*** Fernando Guillermo Rodríguez Dennen,* Octavio Fernández Aguilar,*** Alfredo Torres Viloria,*** Raquel Ortega,** Fernando Montiel**

Los estudios realizados durante los últimos 20 años en torno a una de las familias más importantes de las proteínas de estrés, la de las chaperonas, han descubierto un panorama inesperadamente diverso y complejo. Si bien desde un principio se sospechó que este tipo de proteínas estaría muy probablemente involucrado en la protección y supervivencia de la célula agredida, nunca se llegaron a imaginar las vastas implicaciones que este tipo de polipéptidos tiene en la fisiopatología celular y su posible participación en enfermedades humanas.

Con base en el principio fundamental de interacción polipéptido-polipéptido, la naturaleza ha involucrado a las proteínas de estrés (Hsp90, Hsp70, Hsp60, etc.) en papeles aparentemente tan diferentes como los de las moléculas que auxilian al plegamiento de otros polipéptidos, transporte intracelular, acarreadoras de péptidos antigénicos, indicadoras de transformación y muerte celular, inductoras de maduración de células dendríticas y hasta, posiblemente, moléculas amortiguadoras del cambio genético y moduladoras del desarrollo celular y de la evolución.

Las proteínas de estrés como chaperonas John Ellis propuso, en 1987 que, para que ocurra el plegamiento correcto de muchas proteínas, particularmente de las formadas por varios dominios, se requería la presencia adicional de otras proteínas que auxiliaran a las primeras en la adquisición de su estructura tridimensional correcta. Para referirse a este nuevo grupo de proteínas, Ellis adoptó el término “chaperona”, originalmente utilizado por Laskey para describir a la nucleoplasmina, una proteína acídica nuclear requerida para dirigir el correcto ensamble de los nucleosomas en las células huevo de Xenopus laevis.

Las chaperonas tienen como función “asegurar que el plegamiento de otras cadenas polipeptídicas y su ensamble en estructuras oligoméricas ocurra correctamente, pero sin formar parte de la estructura final ni poseer, usualmente, información estérica específica para el ensamble”. La regulación de la expresión de las HSPs está controlada por factores de unión nuclear, denominados Heat shock factors (HSF), por las mismas HSP, o por polipéptidos generados en condiciones de estrés. Las HSF se activan como consecuencia de la exposición al estrés y se unen a los Heat shock elements (HSE), que controlan la expresión de los genes de las HSPs. La generación de las HSPs sólo es transitoria, aunque la exposición a estrés sea por un periodo prolongado, ya que la presencia continua de las HSPs puede alterar de manera considerable la homeostasis proteica y las funciones intracelulares.

En el caso de una proteína más compleja, como la apomioglobina, sus regiones helicoidales se pliegan en aproximadamente 50 nanosegundos, mientras que el núcleo hidrofóbico se colapsa en unos 10 microsegundos. De este tipo de observaciones se deriva que las α-hélices individuales de cualquier proteína se forman, en promedio, en 100 nanosegundos mientras que las estructuras de tipo plegado requieren aproximadamente 1 microsegundo para poder formarse. Estos valores, como ya se apuntó, se derivan de condiciones experimentales que se alejan muy sensiblemente de lo que ocurre en el interior de una célula viva. En términos generales, se calcula que aproximadamente entre 20 y 30% del volumen celular total está ocupado por macromoléculas. Esto significa que la concentración intracelular de las mismas se encuentra en el rango de 200 a 400 g l–1 tanto en procariontes como en eucariontes. Una consecuencia fundamental de este fenómeno de hacinamiento es la tendencia del equilibrio bioquímico a favorecer la asociación de las macromoléculas.

Esto no sólo significa que el hacinamiento favorezca a las reacciones de asociación, sino que también afecta a todos los procesos bioquímicos en los que ocurre algún cambio en el volumen de exclusión: el colapso de polipéptidos recién sintetizados en proteínas funcionales, la desnaturalización de proteínas inducidas por agentes estresantes, la formación de estructuras oligoméricas fisiológicas y patológicas, la disminución de la velocidad de difusión, etc. Uno de los más importantes mecanismos desarrollado por la célula para evitar este tipo de contingencias moleculares son, justamente, las chaperonas.

En la actualidad, las chaperonas moleculares pueden dividirse en dos subclases denominadas estéricas y no estéricas. Sólo se conocen dos tipos de chaperonas de la primera subclase que se caracterizan por proveer información estructural esencial a las proteínas con las que interaccionan. Las chaperonas no estéricas, por el contrario, comprenden un grupo mucho más numeroso y actúan uniéndose transitoriamente a las regiones hidrofóbicas expuestas en la superficie de la cadena polipeptídica, permitiendo de esta manera que la cadena se pliegue correctamente sin llegar a formar agregados intermoleculares anormales.

La potencialmente peligrosa exposición de regiones hidrofóbicas de la cadena polipeptídica ocurre durante la síntesis del polipéptido, durante su translocación a través de membranas (celular, reticular, mitocondrial, etc.), durante el ensamble de complejos proteicos multiméricos o bien cuando actúan sobre los polipéptidos fuerzas desestabilizadoras, que frecuentemente son diferentes tipos de agentes estresantes.

Articulo: Organización y Fisiología Celular

ORGANIZACIÓN Y FISIOLOGÍA CELULAR

TEORÍA CELULAR

Anton van Leeuwenhoek construyó el primer microscopio óptico y perfeccionó las lentes de aumento (200 aumentos). Vio bacterias, protozoos, glóbulos rojos, etc.

Robert Hooke (1665) vio las primeras células (cells) en corcho con un microscopio de 50 aumentos. Durante el Siglo XVIII apenas hubo avances por las aberraciones cromáticas en las lentes.

En 1831 Brown descubrió el núcleo en células vegetales.

En 1839, Schwann estableció el paralelismo entre los tejidos animales y vegetales.

Schwann (zoólogo) y Schleiden (botánico) dieron los dos primeros postulados de la teoría celular:

1- Todos los seres vivos están formados por una o más células.

2- Todas pueden mantener su propia existencia En 1855, Virchow completaba la teoría celular:

3- Toda procede de otra preexistente (se elimina la generación espontánea)

No todos los científicos apoyaron la Teoría Celular. Para los reticulistas (como Golgi) el tejido nervioso no estaba formado por células independientes, sino que estaban unidas entre sí formando una red. D. Santiago Ramón y Cajal, en 1933 terminó demostrando la individualidad de las neuronasActualmente:

4- Las células contienen toda la información sobre la síntesis de su estructura y el control de su funcionamiento, y es capaz de transmitirla a sus descendientes, es decir, la célula es la unidad genética autónoma de los seres vivos.

En resumen: la teoría celular enuncia que la célula es la unidad morfológica, fisiológica y genética de todos los seres vivos.

EVOLUCIÓN CELULAR

La Tierra tiene unos 4600 millones de años y mil millones de años después aparecería la vida. Las condiciones reinantes en la atmósfera primitiva no son exactamente reproducibles en un laboratorio, por lo que las explicaciones sobre el origen de la vida son difícilmente demostrables.

En 1922, el bioquímico Alexander Oparin formuló una hipótesis sobre los procesos que debieron producirse durante el origen. Las moléculas orgánicas se formarían a partir de los gases de la atmósfera y se acumularían en los mares y océanos formando una sopa primigenia. Se cree que, al enfriarse la Tierra, se formó una atmósfera reductora (CO2, NH3, CH4, etc.). Estos compuestos, mediante descargas eléctricas procedentes de relámpagos y de otros fenómenos producidos en la atmósfera primitiva, formarían moléculas orgánicas (aminoácidos, nucleótidos, monosacáridos, etc.).

En 1950 Stanley Miller probó la hipótesis utilizando un aparato construido por él. Como resultado aparecieron urea, glicina, ácido aspártico, alanina, ácido fórmico, etc. Estas moléculas orgánicas simples debieron de asociarse formando polímeros. Así, se han conseguido polipéptidos a partir de mezclas de aminoácidos con calor. Pero, para poder formar parte de los procesos vitales, las moléculas necesitan ser capaces de autorreplicarse. De las macromoléculas conocidas, el ARN era la única capaz de servir de molde para catalizar su propia replicación.

De esta manera el ARN actuaría de molde para la síntesis de otros polímeros idénticos que, más tarde, servirían también de molde para la síntesis de proteínas. Para que surgiera la primera célula viva fue necesario el aislamiento del medio exterior (la aparición de la membrana) mediante el ensamblaje espontáneo de fosfolípidos alrededor de las moléculas replicantes.

Se denomina progenote o protobionte al antepasado común de todos los organismos, siendo la unidad viviente más primitiva.

CONCEPTO DE CÉLULA

La célula es una estructura constituida por 3 elementos básicos: membrana plasmática, citoplasma y material genético (ADN), que tiene la capacidad de realizar las tres funciones vitales: nutrición, relación y reproducción. Los virus están en la frontera entre los seres vivos y la materia inerte. No son células. Se les consideran formas acelulares. No tienen membrana plasmática que rodee a un citoplasma. Pertenecen al nivel de organización macromolecular. No pueden sobrevivir sin la presencia de una célula viva para poderse reproducir.

FORMA Y TAMAÑO DE LAS CÉLULAS

La forma es muy variada. Muchas cambian constantemente de forma (amebas, leucocitos) o tienen forma más o menos definida. Las que viven libres tienen formas más o menos esféricas. Las de los organismos pluricelulares dependen de las tensiones que generan el vivir juntas. Las células con pared de secreción rígida poseen una forma muy estable (células vegetales, osteocitos, bacterias, etc). Algunas células con formas especiales son: neuronas, células de Schwann, células musculares lisas, bastones de la retina, espermatozoides, eritrocitos, etc.

El tamaño es muy variado. Las bacterias suelen medir entre 1 y 2 mμ. Las células eucariotas oscilan, en general, entre 5 y 25 mμ. Ej.: los glóbulos rojos miden 7 mμ. Los oocitos de algunas aves son muy grandes (7 cm de diámetro en el avestruz). Las más grandes tienen varios metros de longitud (axones de grandes cetáceos).

Articulo: Muerte celular programada

Muerte celular programada: Un proceso clave en fisiología y patología.

Acroread

© Enrique J. de la Rosa, Begoña Díaz y Noelia Sánchez, 2000 ejdelarosa@cib.csic.es, España

RESUMEN

La idea de que la muerte, incluso cuando ocurre a nivel de las células que componen un organismo vivo, es un proceso lamentable y frecuentemente accidental ha cambiado en los últimos años. Estudios de Biología del Desarrollo en diversos organismos modelo han demostrado que la muerte celular es un proceso que se produce naturalmente en el desarrollo normal de organismos pluricelulares, desde gusanos hasta la especie humana. El análisis genético, realizado inicialmente en Caenorhabditis elegans, ha demostrado que la muerte celular es un proceso regulado a nivel genético: las células expresan los componentes moleculares que les van a permitir "suicidarse" dependiendo de un balance de señales procedentes del medio ambiente celular. La caracterización de este complejo mecanismo ha cambiado profundamente la comprensión de numerosas patologías humanas. Por ejemplo, el cáncer frecuentemente se desarrolla porque disminuye la capacidad de muerte celular, mientras que un exceso de muerte celular desencadena patologías degenerativas. En este artículo, además, presentamos los mecanismos de la muerte celular programada, los cuales constituyen, en nuestra opinión, el aspecto biológico esencial, basándonos principalmente en las aportaciones provenientes de estudios sobre el desarrollo del sistema nervioso.

Muerte celular programada.

La muerte celular programada es un proceso de autodestrucción celular controlada que permite al organismo su correcta morfogénesis, así como su renovación y la eliminación de las células que amenacen su supervivencia. Esta muerte es de vital importancia, tanto durante el desarrollo embrionario como durante la vida adulta (Glücksmann, 1951; Kerr et al., 1972; Jacobson et al., 1997; Raff, 1998).

Los sistemas modelo de desarrollo embrionario han proporcionado buena parte de las observaciones disponibles sobre muerte celular programada. Uno de los ejemplos más visibles del resultado de la muerte celular programada es la morfogénesis de los dedos, que se produce por eliminación de las áreas interdigitales. La muerte celular programada origina que los humanos tengamos 5 dedos en cada extremidad. Su ausencia en los patos, por ejemplo, les hace conservar su característica pata palmeada. Otro ejemplo clásico es la muerte neuronal. Durante el desarrollo se producen neuronas en exceso, lo que permite posteriormente un refinamiento de la inervación al morir aquellas neuronas menos capacitadas, en un a modo de selección darwiniana a nivel celular. El sistema inmune también proporciona muchos de los ejemplo clásicos de muerte celular programada. Tanto en la selección del repertorio de linfocitos que han de defender al organismo, produciéndose la eliminación de aquellos que reconocen antígenos propios, como en la eliminación de células infectadas o tumorales por citolisis se requiere un correcto funcionamiento del mecanismo de muerte celular programada.

Necrosis, apoptosis, muerte celular programada.

La acumulación de observaciones, provenientes en su mayor parte de sistemas modelo de desarrollo embrionario, pusieron de manifiesto algunas peculiaridades morfológicas de las células que morían en condiciones fisiológicas (Kerr et al., 1972). De esta forma se acuñó el término apoptosis, por contraposición a la necrosis de las situaciones patológicas. Los términos necrosis y apoptosis hacen principalmente referencia a los aspectos morfológicos de las células que mueren. Una célula necrótica se hincha, explota y libera su contenido citoplásmico, lo que produce una respuesta inflamatoria al atraer células del sistema inmune. Originalmente se pensaba que todas las muertes celulares, o al menos una gran mayoría, presentaban esta morfología. Sin embargo, esta muerte está restringida a situaciones "accidentales" o agudas: heridas, infecciones, el daño inicial en infartos, etc... Su asociación con la respuesta inflamatoria la hacen fácilmente detectable. Una célula apoptótica, por el contrario, va reduciendo paulatinamente su volumen y perdiendo primero porciones de citoplasma rodeado de membrana. Más adelante su cromatina también se va a fraccionar. Los cuerpos picnóticos, como se llaman dichos fragmentos, son engullidos por células vecinas y pueden desaparecen, en tan sólo una hora o poco más, sin dejar rastro ni inducir una respuesta inflamatoria. Es una muerte que ha permanecido desconocida por su discreción, aunque ahora se sabe que es la mayoritaria, tanto en procesos fisiológicos como patológicos.

El término muerte celular programada, más preciso desde el punto de vista del mecanismo, responde a estudios más recientes que demostraron la existencia de una maquinaria intracelular de muerte cuyos componentes, codificados genéticamente, se expresan en todas las células nucleadas del organismo (Weil et al., 1996). Es decir, existe un "programa" que controla el mecanismo de muerte celular. Es fácil entender la necesidad de una precisa y estricta regulación de un proceso irreversible como la muerte celular. La exposición, incluso simplificada, de sus mecanismos básicos tiene un grado de complejidad bastante por encima del nivel divulgativo. Por ello lo hemos recogido como un Apéndice aparte del texto principal. La muerte celular programada normalmente tiene lugar por apoptosis, aunque existen bastantes excepciones que requieren aún un estudio detallado del mecanismo subyacente.

Muerte celular en fisiología normal y en situaciones patológicas.

Durante décadas, aunque se conocían ejemplos como los citados anteriormente del desarrollo embrionario, se seguía considerando a la muerte celular por apoptosis un proceso singular, aunque fisiológico, de ciertos sistemas específicos. Sin embargo, según se iba observando muerte en nuevos tipos celulares y procesos del desarrollo, fue cambiando la visión hacia considerar que la muerte celular programada es un proceso mucho más general de lo que en un principio se pensaba (Raff, 1992). En un claro ejemplo de cómo estudios en un principio de carácter básico acaban teniendo, inesperadamente, una enorme incidencia en Medicina, el estudio de la muerte celular programada se considera ya esencial en numerosas patologías (Thompson, 1995; Naik et al., 1996; Stambolic et al., 1999; Lockshin et al., 2000). La temida progresión tumoral que tantas vidas cuesta no parece depender sólo de la capacidad proliferativa e invasiva, sino también de la pérdida de la regulación de la muerte celular por parte de las células tumorales: dejan de responder tanto a sus controles internos, que las llevarían a "suicidarse", como a algunas de las señales que con el mismo fin les envía el sistema inmune. Numerosos virus que infectan nuestras células codifican para moléculas inhibidoras del programa de apoptosis. Así evitan que la célula muera, de nuevo por indicaciones de las células del sistema inmune, y así disponen de mayor tiempo para multiplicarse. La muerte celular programada también es esencial, en correcto equilibrio con la proliferación, para la renovación de los tejidos que constituyen el organismo. Es fácil comprender que una aceleración del proceso de muerte va a originar procesos degenerativos. El sistema nervioso es especialmente sensible a estos procesos por su reducida o ausente capacidad proliferativa. Factores hereditarios o ambientales van a desregular el proceso de muerte celular programada y producir enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, diferentes tipos de esclerosis y una larga lista de males de consecuencias personales y sociales muy dolorosas.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que llevan a una célula a su muerte programada en situaciones fisiológicas puede ayudar a remediar la pérdida irreparable de células en ciertas situaciones patológicas y disminuir así las secuelas de ciertas enfermedades. Asimismo, conociendo en detalle el mecanismo de muerte celular, puede ser mejorada la terapia de inducción activa de muerte celular en poblaciones de células tumorales, efecto principal de la radioterapia y quimioterapia actuales, en búsqueda de tratamientos con menores efectos secundarios.