sábado, 12 de enero de 2013

Articulo: El Litio y su relación con la Acuaporina-2 y el Canal de Sodio ENaC

EL LITIO Y SU RELACIÓN CON LA ACUAPORINA-2 Y EL CANAL DE SODIO ENaC

LUCIANO GALIZIA, GABRIELA I. MARINO, BASILIO A. KOTSIAS
MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 171-175

Resumen

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

INTRODUCCION

En 1949 se publicó el artículo de John Cade1 sobre el uso del litio para el tratamiento de la enfermedad maníaco depresiva o enfermedad bipolar; su introducción al arsenal terapéutico junto con la clorpromazina revolucionó la psiquiatría del siglo XX. Con el litio está relacionado este artículo, en particular con sus efectos tóxicos sobre el riñón que se manifiestan luego de 10-20 años de tratamiento. Nos referiremos además a la participación del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC) y a la acuaporina 2 en el desarrollo de la anormal función renal. Entre el 20 y el 40% de los pacientes tratados con litio sufren poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica, y la incapacidad de concentrar la orina puede desembocar en un cuadro conocido como diabetes insípida nefrogénica2. En la anatomía patológica el daño renal se evidencia como una fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis focal y segmentada y quistes. De ahí la importancia del control periódico de la litemia y del filtrado glomerular, dado el estrecho rango terapéutico del litio.

El litio genera un particular interés debido a su naturaleza: un elemento químico simple, un metal alcalino similar al sodio marcado por su cercanía en la tabla periódica. La concentración de litio basal en sangre proviene del mineral presente en alimentos como lácteos, huevos, azúcar, papas, limones y agua mineral entre otros. La litemia basal es de unos pocos μM/l y la concentración terapéutica para el tratamiento de la enfermedad bipolar es de 1 mM/l4.

El empleo del litio en la enfermedad maníaco depresiva se debió a la conjunción del azar, una asociación de ideas y a poner a prueba las mismas, por el médico australiano John F.J. Cade (1912-1980), Senior Medical Officer, Victoria Department of Mental Hygiene. En el trabajo publicado en The Medical Journal of Australia describe sus inicios en esta investigación mientras estaba interesado en los efectos tóxicos de la urea inyectada en el peritoneo de cobayos, en particular sobre las convulsiones y agravamiento general que conducía a la muerte de los animales. El principal problema para los experimentos era la baja solubilidad del ácido úrico, y Cade encontró que la sal de litio era la más soluble: el azar. Los cobayos inyectados con una mezcla de urea saturada con urato de litio sufrían menos y permanecían vivos. Era claro que el Li+ tenía un efecto protector en los animales.

El trabajo lista los primeros 10 enfermos tratados con litio, sus efectos beneficiosos y la continuidad de los síntomas si el tratamiento se interrumpía por los efectos adversos de la droga. El éxito no fue inmediato, debido en parte a que el psicoanálisis gozaba de gran prestigio en las grandes capitales del mundo, y recién después de varios años se extendió su uso luego de la confirmación de los resultados en un trabajo doble ciego publicado por Schou en 19545. Hasta aquí la breve reseña histórica.

El Li+ es filtrado en el glomérulo renal, un 70% reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y un 20% en el asa de Henle ascendente6, 7. Los mecanismos utilizados son el del transportador Na+, K+, 2Cl- y la vía paracelular. El resto, una pequeña fracción, es transportado en la porción distal del nefrón por medio del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC). De esta forma se incorpora a la célula principal, blanco para sus efectos tóxicos renales. Cuando la filtración glomerular está disminuida (insuficiencia renal crónica, hipovolemia, antiinflamatorios no esteroideos) la concentración de litio aumenta y la toxicidad se manifiesta por una disminución en la capacidad de concentrar orina e hipercalcemia.

Entrada del litio a la célula principal

El ENaC es un canal catiónico con gran selectividad sobre el Na+ respecto al K+ aunque es muy permeable al Li+. Se expresa en numerosos tejidos epiteliales y en la placenta. El amiloride, utilizado como diurético, es un potente bloqueante del canal. La Fig. 1 muestra un registro de este canal en células BeWo, derivadas de trofoblasto humano, incubadas con aldosterona; en presencia de 8 Br- cAMP generan corrientes de sodio que son sensibles al amiloride. Se grafican las curvas que asocian la corriente iónica con el voltaje aplicado y en las que se nota que las corrientes son mayores cuando el Li+ es el principal catión extracelular que cuando lo es el Na+, siendo la relación de permeabilidades del Li+ respecto a la del Na+ igual a 1.30, similar a la obtenida en otros tipos celulares.

En condiciones normales, la Na-K ATPasa de la membrana basal en los epitelios exporta al medio extracelular el Na+ que entra por el ENaC, pero como la ATPasa tiene muy poca afinidad por el Li+ su concentración no es regulada. Existen datos que señalan al intercambiador Na-H presente en la membrana basolateral como el medio de expulsión del Li+.

Los datos obtenidos con ratones knock out con el gen del ENaC abolido han reforzado la idea que el ENaC es clave para el desarrollo de los efectos tóxicos del litio ya que esos animales tratados con litio no desarrollan la poliuria y disminución en la concentración de orina presentes en los ratones normales. Como se comentó, las células principales son el blanco del litio y la desregulación de la acuaporina-2 es un efecto demostrable clave para el desarrollo de la enfermedad renal. Es así que se observa una disminución en la expresión de la acuaporina-2 en diversos tipos celulares. La acuaporina-2 es una proteína regulada por la arginina vasopresina (AVp, ADH). En ausencia de la hormona, la acuaporina-2 se concentra en vesículas en la región subapical de las células principales y se inserta en la membrana apical cuando es estimulada, permitiendo la alta permeabilidad al agua, paso clave para concentrar la orina y por lo tanto en la regulación del agua corporal. De aquí se entienden las consecuencias cuando la acuaporina no se expresa, como ocurre con la intoxicación por litio.

Articulo: Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Ana Cristina García Ulloa,*,*** Fernando Guillermo Rodríguez Dennen,* Octavio Fernández Aguilar,*** Alfredo Torres Viloria,*** Raquel Ortega,** Fernando Montiel**

La repercusión de las proteínas de estrés en la salud y en la enfermedad es todavía mayor de lo que se podría inferir. Aún bajo la misma perspectiva considerada hasta ahora, es decir, la del papel que juegan las proteínas de estrés en participar en el correcto plegamiento de otros polipéptidos, resultan sumamente interesante las observaciones reportadas en torno a la isquemia e infarto cerebral y el posible papel neuroprotector de esta familia de proteínas. En el cerebro isquémico, la síntesis de proteínas, en general, está notablemente disminuida y la homeostasis celular se encuentra afectada a tal punto que los iones y neurotransmisores frecuentemente alcanzan niveles excitatorios tóxicos. Bajo estas condiciones, se inicia una típica respuesta de estrés con la consecuente expresión inducida de las proteínas de estrés, articularmente de Hsp70. En los modelos experimentales de isquemia cerebral global análoga a la que ocurre en condiciones de paro cardiaco en humanos, el ARNm de Hsp70 se expresa importante y preferencialmente en regiones del hipocampo, el tálamo y la corteza del ratón, alcanzando su máxima expresión 24 a 48 horas después de ocurrido el evento estresante.

En los experimentos de isquemia cerebral focal, dicho mensajero es expresado en las neuronas y células gliales de la zona periférica al infarto así como en las células endoteliales del tejido infartado unas 24 horas después de haberse provocado el daño y durante los siguientes siete días. Si bien no está claro que la expresión del mensajero de Hsp70 esté contribuyendo de alguna manera a la supervivencia de las células localizadas en la región afectada, parecería que, cuando la célula es todavía capaz de traducir a dicho mensajero, su probabilidad de supervivencia se ve incrementada. Estas sospechas se apoyan en dos observaciones.

Una de ellas se refiere al hecho de que cuando las células son previamente sometidas a estrés subletal (fenómeno que desencadena la síntesis de Hsp70 y que se denomina precondicionamiento), éstas se muestran significativamente más resistentes a una agresión potencialmente mortal.15,16 Los experimentos efectuados con ratones transgénicos que sobreexpresan a Hsp70 muestran una reducción significativa del volumen de tejido nervioso infartado con respecto a los animales control así como incremento en el número de neuronas sobrevivientes.

La artritis reumatoide, una enfermedad con un claro componente autoinmunitario multifactorial, ilustra lo compleja que puede llegar a ser la participación de las proteínas de estrés. La artritis reumatoide es la más común de las enfermedades humanas invalidantes de tipo autoinmunitario caracterizada por una poliartritis inflamatoria destructiva crónica de causa desconocida. En la artritis reumatoide, el tejido sinovial se caracteriza por una infiltración de células mononucleares y por la proliferación de las células sinoviales que ocasionan la aparición del pannus sinovial. En ello juegan un papel muy importante el TNF-α y la IL-1 producidos por los macrófagos infiltrados y por células del propio tejido sinovial. El TNF-α desencadena la reabsorción de cartílago y hueso e incrementa la expresión de moléculas de adhesión y la síntesis de colagenasa. Por su parte, la IL-1, además de sus propiedades proinflamatorias, activa metaloproteinasas e inhibe la síntesis del proteoglicano.18 Por lo demás, la artritis reumatoide es una enfermedad asociada con cierto tipo de alelos HLA-DRB1 que incluyen a HLADRB1* 0401,-0404, -0405 y -0101.

Mucha evidencia circunstancial, tal como la existencia de células activas T CD45RO+CD4+ dentro de la membrana sinovial, la respuesta clínica a estrategias terapéuticas que interfieren con el funcionamiento de las células T, la respuesta terapéutica a la interferencia en la producción de IL-2 así como la rápida respuesta a la infusión intravenosa de anticuerpos anti-CD4, involucra a las células T CD4+ en la patogénesis de este padecimiento.20 A pesar de todo esto, no ha sido posible identificar de manera satisfactoria al autoantígeno.

Partiendo de la hipótesis de que las células T que responden a autoantígenos específicos de condrocitos son los responsables de la inflamación reumatoide, el grupo de Panayi en el Reino Unido encontró que alrededor de 60% de los pacientes con artritis reumatoide muestran proliferación de linfocitos T sinoviales y 30% posee anticuerpos circulantes contra la proteína de estrés Grp78 (glucose regulated protein; también denominada BiP por immunoglobulin heavy chain binding protein), una proteína de estrés que generalmente se localiza en el retículo endoplásmico y que participa en el plegamiento de las proteínas procesadas por la vía de la secreción. Asimismo, ratones en los que se provocó un cuadro de artritis mediante la administración de colágena o de pristano, produjeron anticuerpos anti-Grp78. Consecuentemente, estas observaciones parecerían apoyar el hecho de que una respuesta inmunitaria contra Grp78 sinovial podría ser un factor determinante en la génesis de la artritis reumatoide.

Articulo: Proteínas de estrés elementos básicos en la homeostasis

Proteínas de estrés: elementos básicos en la homeostasis

Ana Cristina García Ulloa,*,*** Fernando Guillermo Rodríguez Dennen,* Octavio Fernández Aguilar,*** Alfredo Torres Viloria,*** Raquel Ortega,** Fernando Montiel**

Los estudios realizados durante los últimos 20 años en torno a una de las familias más importantes de las proteínas de estrés, la de las chaperonas, han descubierto un panorama inesperadamente diverso y complejo. Si bien desde un principio se sospechó que este tipo de proteínas estaría muy probablemente involucrado en la protección y supervivencia de la célula agredida, nunca se llegaron a imaginar las vastas implicaciones que este tipo de polipéptidos tiene en la fisiopatología celular y su posible participación en enfermedades humanas.

Con base en el principio fundamental de interacción polipéptido-polipéptido, la naturaleza ha involucrado a las proteínas de estrés (Hsp90, Hsp70, Hsp60, etc.) en papeles aparentemente tan diferentes como los de las moléculas que auxilian al plegamiento de otros polipéptidos, transporte intracelular, acarreadoras de péptidos antigénicos, indicadoras de transformación y muerte celular, inductoras de maduración de células dendríticas y hasta, posiblemente, moléculas amortiguadoras del cambio genético y moduladoras del desarrollo celular y de la evolución.

Las proteínas de estrés como chaperonas John Ellis propuso, en 1987 que, para que ocurra el plegamiento correcto de muchas proteínas, particularmente de las formadas por varios dominios, se requería la presencia adicional de otras proteínas que auxiliaran a las primeras en la adquisición de su estructura tridimensional correcta. Para referirse a este nuevo grupo de proteínas, Ellis adoptó el término “chaperona”, originalmente utilizado por Laskey para describir a la nucleoplasmina, una proteína acídica nuclear requerida para dirigir el correcto ensamble de los nucleosomas en las células huevo de Xenopus laevis.

Las chaperonas tienen como función “asegurar que el plegamiento de otras cadenas polipeptídicas y su ensamble en estructuras oligoméricas ocurra correctamente, pero sin formar parte de la estructura final ni poseer, usualmente, información estérica específica para el ensamble”. La regulación de la expresión de las HSPs está controlada por factores de unión nuclear, denominados Heat shock factors (HSF), por las mismas HSP, o por polipéptidos generados en condiciones de estrés. Las HSF se activan como consecuencia de la exposición al estrés y se unen a los Heat shock elements (HSE), que controlan la expresión de los genes de las HSPs. La generación de las HSPs sólo es transitoria, aunque la exposición a estrés sea por un periodo prolongado, ya que la presencia continua de las HSPs puede alterar de manera considerable la homeostasis proteica y las funciones intracelulares.

En el caso de una proteína más compleja, como la apomioglobina, sus regiones helicoidales se pliegan en aproximadamente 50 nanosegundos, mientras que el núcleo hidrofóbico se colapsa en unos 10 microsegundos. De este tipo de observaciones se deriva que las α-hélices individuales de cualquier proteína se forman, en promedio, en 100 nanosegundos mientras que las estructuras de tipo plegado requieren aproximadamente 1 microsegundo para poder formarse. Estos valores, como ya se apuntó, se derivan de condiciones experimentales que se alejan muy sensiblemente de lo que ocurre en el interior de una célula viva. En términos generales, se calcula que aproximadamente entre 20 y 30% del volumen celular total está ocupado por macromoléculas. Esto significa que la concentración intracelular de las mismas se encuentra en el rango de 200 a 400 g l–1 tanto en procariontes como en eucariontes. Una consecuencia fundamental de este fenómeno de hacinamiento es la tendencia del equilibrio bioquímico a favorecer la asociación de las macromoléculas.

Esto no sólo significa que el hacinamiento favorezca a las reacciones de asociación, sino que también afecta a todos los procesos bioquímicos en los que ocurre algún cambio en el volumen de exclusión: el colapso de polipéptidos recién sintetizados en proteínas funcionales, la desnaturalización de proteínas inducidas por agentes estresantes, la formación de estructuras oligoméricas fisiológicas y patológicas, la disminución de la velocidad de difusión, etc. Uno de los más importantes mecanismos desarrollado por la célula para evitar este tipo de contingencias moleculares son, justamente, las chaperonas.

En la actualidad, las chaperonas moleculares pueden dividirse en dos subclases denominadas estéricas y no estéricas. Sólo se conocen dos tipos de chaperonas de la primera subclase que se caracterizan por proveer información estructural esencial a las proteínas con las que interaccionan. Las chaperonas no estéricas, por el contrario, comprenden un grupo mucho más numeroso y actúan uniéndose transitoriamente a las regiones hidrofóbicas expuestas en la superficie de la cadena polipeptídica, permitiendo de esta manera que la cadena se pliegue correctamente sin llegar a formar agregados intermoleculares anormales.

La potencialmente peligrosa exposición de regiones hidrofóbicas de la cadena polipeptídica ocurre durante la síntesis del polipéptido, durante su translocación a través de membranas (celular, reticular, mitocondrial, etc.), durante el ensamble de complejos proteicos multiméricos o bien cuando actúan sobre los polipéptidos fuerzas desestabilizadoras, que frecuentemente son diferentes tipos de agentes estresantes.

Articulo: Organización y Fisiología Celular

ORGANIZACIÓN Y FISIOLOGÍA CELULAR

TEORÍA CELULAR

Anton van Leeuwenhoek construyó el primer microscopio óptico y perfeccionó las lentes de aumento (200 aumentos). Vio bacterias, protozoos, glóbulos rojos, etc.

Robert Hooke (1665) vio las primeras células (cells) en corcho con un microscopio de 50 aumentos. Durante el Siglo XVIII apenas hubo avances por las aberraciones cromáticas en las lentes.

En 1831 Brown descubrió el núcleo en células vegetales.

En 1839, Schwann estableció el paralelismo entre los tejidos animales y vegetales.

Schwann (zoólogo) y Schleiden (botánico) dieron los dos primeros postulados de la teoría celular:

1- Todos los seres vivos están formados por una o más células.
2- Todas pueden mantener su propia existencia En 1855, Virchow completaba la teoría celular:
3- Toda procede de otra preexistente (se elimina la generación espontánea)

No todos los científicos apoyaron la Teoría Celular. Para los reticulistas (como Golgi) el tejido nervioso no estaba formado por células independientes, sino que estaban unidas entre sí formando una red. D. Santiago Ramón y Cajal, en 1933 terminó demostrando la individualidad de las neuronasActualmente:

4- Las células contienen toda la información sobre la síntesis de su estructura y el control de su funcionamiento, y es capaz de transmitirla a sus descendientes, es decir, la célula es la unidad genética autónoma de los seres vivos.

En resumen: la teoría celular enuncia que la célula es la unidad morfológica, fisiológica y genética de todos los seres vivos.

EVOLUCIÓN CELULAR

La Tierra tiene unos 4600 millones de años y mil millones de años después aparecería la vida. Las condiciones reinantes en la atmósfera primitiva no son exactamente reproducibles en un laboratorio, por lo que las explicaciones sobre el origen de la vida son difícilmente demostrables.

En 1922, el bioquímico Alexander Oparin formuló una hipótesis sobre los procesos que debieron producirse durante el origen. Las moléculas orgánicas se formarían a partir de los gases de la atmósfera y se acumularían en los mares y océanos formando una sopa primigenia. Se cree que, al enfriarse la Tierra, se formó una atmósfera reductora (CO2, NH3, CH4, etc.). Estos compuestos, mediante descargas eléctricas procedentes de relámpagos y de otros fenómenos producidos en la atmósfera primitiva, formarían moléculas orgánicas (aminoácidos, nucleótidos, monosacáridos, etc.).

En 1950 Stanley Miller probó la hipótesis utilizando un aparato construido por él. Como resultado aparecieron urea, glicina, ácido aspártico, alanina, ácido fórmico, etc. Estas moléculas orgánicas simples debieron de asociarse formando polímeros. Así, se han conseguido polipéptidos a partir de mezclas de aminoácidos con calor. Pero, para poder formar parte de los procesos vitales, las moléculas necesitan ser capaces de autorreplicarse. De las macromoléculas conocidas, el ARN era la única capaz de servir de molde para catalizar su propia replicación.

De esta manera el ARN actuaría de molde para la síntesis de otros polímeros idénticos que, más tarde, servirían también de molde para la síntesis de proteínas. Para que surgiera la primera célula viva fue necesario el aislamiento del medio exterior (la aparición de la membrana) mediante el ensamblaje espontáneo de fosfolípidos alrededor de las moléculas replicantes.

Se denomina progenote o protobionte al antepasado común de todos los organismos, siendo la unidad viviente más primitiva.

CONCEPTO DE CÉLULA

La célula es una estructura constituida por 3 elementos básicos: membrana plasmática, citoplasma y material genético (ADN), que tiene la capacidad de realizar las tres funciones vitales: nutrición, relación y reproducción. Los virus están en la frontera entre los seres vivos y la materia inerte. No son células. Se les consideran formas acelulares. No tienen membrana plasmática que rodee a un citoplasma. Pertenecen al nivel de organización macromolecular. No pueden sobrevivir sin la presencia de una célula viva para poderse reproducir.

FORMA Y TAMAÑO DE LAS CÉLULAS

La forma es muy variada. Muchas cambian constantemente de forma (amebas, leucocitos) o tienen forma más o menos definida. Las que viven libres tienen formas más o menos esféricas. Las de los organismos pluricelulares dependen de las tensiones que generan el vivir juntas. Las células con pared de secreción rígida poseen una forma muy estable (células vegetales, osteocitos, bacterias, etc). Algunas células con formas especiales son: neuronas, células de Schwann, células musculares lisas, bastones de la retina, espermatozoides, eritrocitos, etc.

El tamaño es muy variado. Las bacterias suelen medir entre 1 y 2 mμ. Las células eucariotas oscilan, en general, entre 5 y 25 mμ. Ej.: los glóbulos rojos miden 7 mμ. Los oocitos de algunas aves son muy grandes (7 cm de diámetro en el avestruz). Las más grandes tienen varios metros de longitud (axones de grandes cetáceos).

Articulo: Muerte celular programada

Muerte celular programada: Un proceso clave en fisiología y patología.
Acroread
© Enrique J. de la Rosa, Begoña Díaz y Noelia Sánchez, 2000 ejdelarosa@cib.csic.es, España

RESUMEN

La idea de que la muerte, incluso cuando ocurre a nivel de las células que componen un organismo vivo, es un proceso lamentable y frecuentemente accidental ha cambiado en los últimos años. Estudios de Biología del Desarrollo en diversos organismos modelo han demostrado que la muerte celular es un proceso que se produce naturalmente en el desarrollo normal de organismos pluricelulares, desde gusanos hasta la especie humana. El análisis genético, realizado inicialmente en Caenorhabditis elegans, ha demostrado que la muerte celular es un proceso regulado a nivel genético: las células expresan los componentes moleculares que les van a permitir "suicidarse" dependiendo de un balance de señales procedentes del medio ambiente celular. La caracterización de este complejo mecanismo ha cambiado profundamente la comprensión de numerosas patologías humanas. Por ejemplo, el cáncer frecuentemente se desarrolla porque disminuye la capacidad de muerte celular, mientras que un exceso de muerte celular desencadena patologías degenerativas. En este artículo, además, presentamos los mecanismos de la muerte celular programada, los cuales constituyen, en nuestra opinión, el aspecto biológico esencial, basándonos principalmente en las aportaciones provenientes de estudios sobre el desarrollo del sistema nervioso.

Muerte celular programada.

La muerte celular programada es un proceso de autodestrucción celular controlada que permite al organismo su correcta morfogénesis, así como su renovación y la eliminación de las células que amenacen su supervivencia. Esta muerte es de vital importancia, tanto durante el desarrollo embrionario como durante la vida adulta (Glücksmann, 1951; Kerr et al., 1972; Jacobson et al., 1997; Raff, 1998).

Los sistemas modelo de desarrollo embrionario han proporcionado buena parte de las observaciones disponibles sobre muerte celular programada. Uno de los ejemplos más visibles del resultado de la muerte celular programada es la morfogénesis de los dedos, que se produce por eliminación de las áreas interdigitales. La muerte celular programada origina que los humanos tengamos 5 dedos en cada extremidad. Su ausencia en los patos, por ejemplo, les hace conservar su característica pata palmeada. Otro ejemplo clásico es la muerte neuronal. Durante el desarrollo se producen neuronas en exceso, lo que permite posteriormente un refinamiento de la inervación al morir aquellas neuronas menos capacitadas, en un a modo de selección darwiniana a nivel celular. El sistema inmune también proporciona muchos de los ejemplo clásicos de muerte celular programada. Tanto en la selección del repertorio de linfocitos que han de defender al organismo, produciéndose la eliminación de aquellos que reconocen antígenos propios, como en la eliminación de células infectadas o tumorales por citolisis se requiere un correcto funcionamiento del mecanismo de muerte celular programada.

Necrosis, apoptosis, muerte celular programada.

La acumulación de observaciones, provenientes en su mayor parte de sistemas modelo de desarrollo embrionario, pusieron de manifiesto algunas peculiaridades morfológicas de las células que morían en condiciones fisiológicas (Kerr et al., 1972). De esta forma se acuñó el término apoptosis, por contraposición a la necrosis de las situaciones patológicas. Los términos necrosis y apoptosis hacen principalmente referencia a los aspectos morfológicos de las células que mueren. Una célula necrótica se hincha, explota y libera su contenido citoplásmico, lo que produce una respuesta inflamatoria al atraer células del sistema inmune. Originalmente se pensaba que todas las muertes celulares, o al menos una gran mayoría, presentaban esta morfología. Sin embargo, esta muerte está restringida a situaciones "accidentales" o agudas: heridas, infecciones, el daño inicial en infartos, etc... Su asociación con la respuesta inflamatoria la hacen fácilmente detectable. Una célula apoptótica, por el contrario, va reduciendo paulatinamente su volumen y perdiendo primero porciones de citoplasma rodeado de membrana. Más adelante su cromatina también se va a fraccionar. Los cuerpos picnóticos, como se llaman dichos fragmentos, son engullidos por células vecinas y pueden desaparecen, en tan sólo una hora o poco más, sin dejar rastro ni inducir una respuesta inflamatoria. Es una muerte que ha permanecido desconocida por su discreción, aunque ahora se sabe que es la mayoritaria, tanto en procesos fisiológicos como patológicos.

El término muerte celular programada, más preciso desde el punto de vista del mecanismo, responde a estudios más recientes que demostraron la existencia de una maquinaria intracelular de muerte cuyos componentes, codificados genéticamente, se expresan en todas las células nucleadas del organismo (Weil et al., 1996). Es decir, existe un "programa" que controla el mecanismo de muerte celular. Es fácil entender la necesidad de una precisa y estricta regulación de un proceso irreversible como la muerte celular. La exposición, incluso simplificada, de sus mecanismos básicos tiene un grado de complejidad bastante por encima del nivel divulgativo. Por ello lo hemos recogido como un Apéndice aparte del texto principal. La muerte celular programada normalmente tiene lugar por apoptosis, aunque existen bastantes excepciones que requieren aún un estudio detallado del mecanismo subyacente.

Muerte celular en fisiología normal y en situaciones patológicas.

Durante décadas, aunque se conocían ejemplos como los citados anteriormente del desarrollo embrionario, se seguía considerando a la muerte celular por apoptosis un proceso singular, aunque fisiológico, de ciertos sistemas específicos. Sin embargo, según se iba observando muerte en nuevos tipos celulares y procesos del desarrollo, fue cambiando la visión hacia considerar que la muerte celular programada es un proceso mucho más general de lo que en un principio se pensaba (Raff, 1992). En un claro ejemplo de cómo estudios en un principio de carácter básico acaban teniendo, inesperadamente, una enorme incidencia en Medicina, el estudio de la muerte celular programada se considera ya esencial en numerosas patologías (Thompson, 1995; Naik et al., 1996; Stambolic et al., 1999; Lockshin et al., 2000). La temida progresión tumoral que tantas vidas cuesta no parece depender sólo de la capacidad proliferativa e invasiva, sino también de la pérdida de la regulación de la muerte celular por parte de las células tumorales: dejan de responder tanto a sus controles internos, que las llevarían a "suicidarse", como a algunas de las señales que con el mismo fin les envía el sistema inmune. Numerosos virus que infectan nuestras células codifican para moléculas inhibidoras del programa de apoptosis. Así evitan que la célula muera, de nuevo por indicaciones de las células del sistema inmune, y así disponen de mayor tiempo para multiplicarse. La muerte celular programada también es esencial, en correcto equilibrio con la proliferación, para la renovación de los tejidos que constituyen el organismo. Es fácil comprender que una aceleración del proceso de muerte va a originar procesos degenerativos. El sistema nervioso es especialmente sensible a estos procesos por su reducida o ausente capacidad proliferativa. Factores hereditarios o ambientales van a desregular el proceso de muerte celular programada y producir enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, diferentes tipos de esclerosis y una larga lista de males de consecuencias personales y sociales muy dolorosas.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que llevan a una célula a su muerte programada en situaciones fisiológicas puede ayudar a remediar la pérdida irreparable de células en ciertas situaciones patológicas y disminuir así las secuelas de ciertas enfermedades. Asimismo, conociendo en detalle el mecanismo de muerte celular, puede ser mejorada la terapia de inducción activa de muerte celular en poblaciones de células tumorales, efecto principal de la radioterapia y quimioterapia actuales, en búsqueda de tratamientos con menores efectos secundarios.

Articulo: Homeostasis del Calcio Subcelular

Homeostasis del Calcio Subcelular

Nuestro equipo investigador posee una larga experiencia en el estudio dinámico del Ca2+ intracelular. El grupo arranca desde 1996 con financiación propia, habiendo conseguido 10 proyectos financiados en convocatorias oficiales que han dado lugar a 30 trabajos internacionales con un factor de impacto global de 166 puntos. Esta experiencia se inició hace ya más de 15 años dentro del grupo del profesor Javier García-Sancho, con el que Mayte Montero y Javier Alvarez realizaron entre los años 1989 y 1993 numerosos estudios con colorantes fluorescentes en relación con la homeostasis del Ca2+ en células de estirpe sanguínea, y en particular un estudio profundo del mecanismo de la entrada de Ca2+ dependiente del vaciamiento de los depósitos intracelulares de Ca2+, y su modulación por fosforilación. En octubre de 1993, Mayte Montero se desplazó por dos años al laboratorio del Prof. Tullio Pozzan, en la Universidad de Padova, donde llevó a cabo un proyecto consistente en medir directamente la concentración de Ca2+ en el retículo endoplásmico mediante la técnica de la aequorina recombinante (Montero et al., EMBO J. 14, 5467-5475, 1995; Montero et al., J. Cell. Biol. 139, 601-611, 1997). El Dr. Javier Alvarez colaboró también con este grupo durante una estancia sabática realizada el curso 1994-95 (Brini et al., J. Biol. Chem. 270, 9896-9903, 1995). A su regreso a Valladolid, a finales de 1995, los Dres. Montero y Alvarez pusieron a punto esta nueva técnica en el laboratorio, que pronto resultó ser muy fructífera. Durante los años 1996-97 conseguimos obtener por primera vez medidas dinámicas de Ca2+ en el retículo endoplásmico de células intactas, y obtuvimos datos en relación con los mecanismos de regulación de los receptores de inositol trifosfato del RE por la presencia de microdominios de Ca2+ en la vecindad de los mismos (Montero et al., FASEB J. 11, 881-885, 1997; Barrero et al., J. Biol. Chem. 272, 27694-27699, 1997).

Posteriormente, y gracias a la utilización de vectores virales para expresar las aequorinas quiméricas, conseguimos caracterizar el mecanismo de liberación de calcio del retículo endoplásmico inducido por la entrada de calcio (Ca2+-induced Ca2+ release, CICR) en cultivos primarios de células cromafines, lo que constituyó la primera demostración directa de la presencia de este mecanismo en un modelo celular neuroendocrino (Alonso et al., J. Cell Biol. 144, 241-254, 1999). Asimismo, utilizando aequorina dirigida a la mitocondria, conseguimos demostrar que la estimulación fisiológica de células cromafines produce elevaciones del Ca2+ mitocondrial muy superiores de lo que se pensaba en aquel momento, y que esa enorme captación de Ca2+ por las mitocondrias le permitía controlar la secreción de catecolaminas (Montero et al., Nature Cell Biology 2, 57-61, 2000; Montero et al., Eur. J. Neurosci. 13, 2247-2254, 2001; Montero et al., Biochem. J. 365, 451-459, 2002; Villalobos et al., FASEB J. 16, 343-353, 2002; Rigual et al., Eur. J. Neurosci. 16, 1690-1696, 2002). Esta técnica nos ha permitido también, entre otras cosas, estudiar de forma directa el mecanismo de captación y liberación de Ca2+ de la mitocondria a través del uniportador de Ca2+ mitocondrial (Montero et al., Mol. Biol. Cell 12, 63-71, 2001).

En el año 2000 nuestro grupo se enriqueció con la incorporación de los Dres. Mª Carmen Domínguez Lobatón y Alfredo Moreno, con una amplia experiencia previa en temas de transporte de membrana, pH y Ca2+ intracelular, biología molecular y cultivos celulares, y con el aporte de importante material y espacio de laboratorio propio. Esta incorporación ha sido muy fructífera y con ellos hemos demostrado recientemente que los receptores de InsP3 del retículo endoplásmico están modulados por oxidantes y por la proteína quinasa C (Montero et al., Cell Calcium 30, 181-190, 2001; Montero et al., J. Biol. Chem. 278, 49972-49979, 2003), y hemos descubierto también un nuevo mecanismo de regulación del uniportador de Ca2+ mitocondrial susceptible de modulación farmacológica (Montero et al., FASEB J. 16, 1955-1957, 2002; Montero et al., Br. J. Pharmacol. 141, 263-268, 2004; Montero et al., Biochem. J. 384, 19-24, 2004; Lobatón et al., Br. J. Pharmacol. 145, 862-871, 2005). En el momento actual estamos estudiando el impacto de la modificación de los flujos de Ca2+ mitocondriales, utilizando las nuevas herramientas farmacológicas creadas, sobre la dinámica celular global del Ca2+ (ver últimos trabajos publicados).

Recientemente se ha incorporado también a nuestro grupo la Dra. Rosalba Fonteriz, especialista en técnicas de patch-clamp y medidas de microfluorescencia, además de tener gran experiencia en el trabajo con células excitables: cardiacas, cromafines, GH3, etc. En los últimos años ha puesto además en marcha técnicas de aislamiento y estudio (corrientes, microfluorescencia, apoptosis) de células cardiacas de aurícula y ventrículo de ratón y de rata, tanto neonatal como adulta, así como de células cardiacas de aurícula humana obtenidas a través de una colaboración con el Dr. Santiago Flórez, Médico adjunto de Cardiología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid.

Hemos empezado también recientemente a colaborar con diversos grupos nacionales en el campo de la patología mitocondrial, con idea de buscar alteraciones de la homeostasis del calcio mitocondrial en enfermedades mitocondriales. En los últimos años hemos conseguido dotar a nuestro equipo de nuevo equipamiento que nos permite en estos momentos realizar estudios de calcio tanto en poblaciones celulares como en célula única mediante microscopía de fluorescencia, microscopía de luminiscencia y microscopía confocal. Nuestro grupo está también implicado en la docencia de pregrado y postgrado. Forman parte de nuestro grupo 5 profesores numerarios del área de Bioquímica y Biología Molecular que imparten docencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid. Además, estos profesores participan también activamente en la docencia de postgrado del Programa de Doctorado “Biotecnología: Aplicaciones Biomédicas”, llevado a cabo conjuntamente por el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Fisiología y el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). De hecho, el profesor Javier Alvarez ha sido el coordinador de este Programa de Doctorado desde su creación.

Articulo: Fisiología de la Hematopoyesis

Fisiología de la hematopoyesis

M. Ramírez Orellana1, A.M. Cornejo Gutiérrez2
1-Oncología Pediátrica. Hospital Niño Jesús. 2-Equipo de Atención Primaria de Ocaña

Resumen

El sistema hematopoyético está compuesto por diferentes tipos celulares que derivan de la diferenciación y expansión de progenitores inmaduros. Su funcionamiento correcto asegura la producción de las células responsables del transporte de oxígeno, la coagulación sanguínea y la inmunidad. Se organiza como una jerarquía en la que las relaciones entre los diferentes tipos celulares se basan en la capacidad de proliferación y de diferenciación celular. El funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la interacción entre mecanismos intracelulares y la influencia del microambiente donde se desarrollan las células hematopoyéticas.

INTRODUCCIÓN

Diariamente miles de millones de células hemáticas maduras, principalmente eritrocitos y granulocitos, mueren y son eliminadas de la circulación. Un número equivalente de células jóvenes alcanza la sangre periférica (SP), de manera que se compensa la pérdida ya señalada. La hematopoyesis hace referencia a este proceso continuo de producción de células hemáticas. En este artículo, vamos a comenzar describiendo las células que componen el sistema hematopoyético, seguidamente describiremos la organización de dicho sistema y, por último, hablaremos del funcionamiento normal de la hematopoyesis.

Células hematopoyéticas

En el sistema hematopoyético se reconocen diversos tipos celulares, que podemos agrupar en: células madre, células progenitoras y células maduras. El inicio del proceso de diferenciación hematopoyética se encuentra en el compartimento de células madre o células troncales hematopoyéticas (stem cells). Este grupo de células es el responsable de la generación continua y de por vida de todas las demás células hemáticas.

Son las células con la máxima capacidad de autorrenovación y diferenciación, características que se van perdiendo conforme las células hematopoyéticas se diferencian en elementos más maduros. Las células madre hematopoyéticas son las únicas capaces de regenerar el sistema hematopoyético del receptor de un trasplante. Los estadios intermedios de desarrollo celular entre las células madre y las células hematopoyéticas maduras están constituidos por células que han sufrido restricciones en la capacidad de diferenciación, pero todavía no han adquirido los cambios morfológicos típicos de las células hemáticas maduras; son los progenitores comprometidos.

Las células más maduras de los diferentes linajes mieloides (eritrocitos, polimorfonucleares, monocitos y megacariocitos) se reconocen fácilmente gracias a sus características morfológicas. Suponen el estadio final en el proceso de maduración hematopoyética y constituyen la mayoría de las células presentes en los sitios de hematopoyesis fisiológica, por lo que son las células monitorizadas en los diferentes procesos fisiopatológicos de la práctica médica. Son, además, las células diana de los diferentes mecanismos de control que afinan los cambios en su viabilidad, expansión y diferenciación, así como de la liberación final de las células maduras a la circulación sanguínea. Tanto las células madre como los progenitores y las células maduras se encuentran en la  médula ósea (MO), en la SP y también en la sangre del cordón umbilical del recién nacido.

El proceso de diferenciación hematopoyética se describe como una jerarquía de células progenitoras, en la que cada estadio sucesivo se distingue del siguiente por un fenotipo característico, así como por el número y tipo(s) de células hijas maduras que son capaces de generar. Esta organización no se puede visualizar in vivo directamente, en parte por la movilidad de los progenitores dentro de la MO y en parte porque muchos cambios tempranos e irreversibles en la expresión génica suceden antes de que se expresen como cambios en la morfología celular. Por este motivo, todas las células hematopoyéticas inmaduras se clasifican morfológicamente de manera indiscriminada como células blásticas: células de tamaño pequeño, redondas, con núcleo grande y citoplasma escaso.

El desarrollo de las células linfoides es diferente al de las células mieloides en muchos aspectos. Por ejemplo, los cambios morfológicos no son tan pronunciados, al menos hasta el momento en el que alcanzan la capacidad de responder a estímulos antigénicos. Además, los primeros estadios de diferenciación linfoide se acompañan de producción y destrucción de una enorme cantidad de células. Hasta la fecha, no se han conseguido desarrollar condiciones de cultivo in vitro para progenitores linfoides, lo que ha impedido realizar estudios comparables a los desarrollados para los progenitores mieloides.

Articulo: Fisiología y fisiopatología de la sensibilidad a oxígeno

Fisiología y fisiopatología de la sensibilidad a oxígeno

Responsable del Grupo: Constancio González Teléfono: 983423089 FAX: 983423588 constanc@ibgm.uva.es

Ojetivos y metodologías empleadas:

El grupo pretende definir a nivel molecular los mecanismos implicados en la detección y transducción hipóxica en varias estirpes celulares involucradas en la homeostasis del O2 y que se encargan de minimizar la intensidad y los daños deletéreos de la hipoxia. Dado que multitud de patologías encontradas en la clínica cursan con hipoxia, el grupo utiliza modelos experimentales que puedan a priori ser útiles para entender situaciones clínicas de relevancia sociosanitaria y económica, como son la oxigenoterapia y la vigilancia-tratamiento de la hipoglucemia en el recién nacido. De hecho la participación del grupo en la Red RESPIRA (2003-2006) y más recientemente en el CIBER de Enfermedades Respiratorias ha ampliado nuestro enfoque de la hipoxia para incluir el estudio de la Fisiopatología de las enfermedades pulmonares que cursan con hipoxia, ya sea hipoxia aguda como en el síndrome de Distress Respiratorio Agudo, o hipoxia crónica como ocurre en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y en las Apneas del Sueño (SAS). En esta línea hemos desarrollado y tenemos en uso continuo modelos de hipoxia en rata y ratón que remedan las situaciones de hipoxia crónica sostenida del EPOC y las situaciones de hipoxia crónica intermitente del SAS. Además hemos puesto a punto una unidad de fumado en cobaya que trata de mimetizar el daño pulmonar asociada a la inhalación de tóxicos, en este caso del humo del tabaco, y su interacción con la hipoxia sostenida tal y como ocurre en situaciones de EPOC avanzadas.

Nuestro enfoque del estudio de la hipoxia es pluridisciplinar e involucra técnicas que exigen registro de parámetros en animal intacto (respuestas ventilatorias y parámetros cardiocirculatorios, entre los que se incluye el registro de la presión en la circulación pulmonar). Esta metodología es crítica para poner de manifiesto si las alteraciones sistémicas observadas en los pacientes se reproducen en nuestros modelos experimentales (típicamente hipertensión pulmonar del EPOC e hipertensión sistémica en el SAS e hiperventilación en ambos modelos).

Utilizamos de rutina técnicas que involucran el uso de baño de órganos: Cuerpos carotídeos y médulas adrenales intactas aislados para el registro de la dinámica de las respuestas secretoras de las células quimiorreceptoras y cromafines de la médula adrenal, arterias renales para medir la dinámica del neurotransmisor norepinefrina en sus terminaciones simpáticas, diafragma y anillos arteriales para medir su estado redox y daños oxidativos (GSH/GSSG, lipoperóxidos, carbonilación de proteínas, catalasa, superóxido dismutasa y glutation peroxidasa). Estas medidas se complementan con otras hechas en sangre o plasma y que incluyen niveles de nitritos y nitratos, VEGF, endotelina y catecolaminas, 5-HT en plaquetas, etc. En colaboración con la Unidad de Espectrometria de masas estamos determinado niveles de vitamina E y ácido lipoico en plasma en diversas situaciones experimentales, incluyendo grupos de animales que han recibido una dieta enriquecida en estos dos antioxidantes naturales antes y durante las exposiones hipóxicas.

A nivel celular y molecular realizamos registros de actividad eléctrica extracelular y registros voltamétricos de la liberación de neurotransmisores y recientemente hemos adquirido una unidad de registro de actividades iónicas intracelulares (Ca2+, H+ y especies reactivas de oxígeno) y realizamos de rutina western blot y RT-PCR convencional y qPCR para cuantificar los niveles de expresión de genes de interés.

Finalmente, poseemos una unidad de morfología en la que realizamos de rutina estudios morfométricos y estudiamos la localización inmunocitoquíca y por hibridación in situ de los moléculas de interés (canales iónicos, neurotransmisores, receptores para neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.).

Articulo: Fisiología de la cicatrización

FISIOLOGÍA DE LA CICATRIZACIÓN CUTÁNEA

Germán Alfredo Ramírez Hernández*
Revista Facultad de Salud - RFS Julio - Diciembre 2010 • Universidad Surcolombiana • Neiva - Huila
Vol. 2 Nro. 2 - 2010: 69-78

Resumen.

Una herida es la consecuencia de una agresión, que da como resultado una solución de continuidad en los tejidos, cuando dicha lesión es de curso agudo, constituye una ulceración; si se extiende por más de tres semanas se denomina úlcera; al complejo proceso destinado a reparar los tejidos dañados se le conoce como cicatrización, el cual involucra un patrón fisiológico constante y por etapas solapadas, sin embargo, las heridas crónicas no siguen dicho patrón de reparación, en estas, dicha reparación se alcanza cuando se corrige la causa de la lesión y se trata el lecho de modo adecuado. La importancia del conocimiento de estos procesos biológicos radica en la capacidad de intervenir en sus diferentes etapas facilitando la resolución de la lesión, logrando la modificación del lecho de la herida.

INTRODUCCIÓN

La piel es la barrera protectora contra el medio ambiente. La pérdida de su integridad como resultado de una lesión o enfermedad puede conducir a una discapacidad grave o incluso la muerte según su extensión o complicaciones agregadas no controladas, siendo millares de personas alrededor del mundo los afectados por diferentes tipos de lesiones agudas y crónicas. El objetivo principal del conocimiento de los procesos fisiológicos de la cicatrización es favorecer un cierre rápido y obtener una cicatriz funcional y estéticamente satisfactoria. Los avances recientes en biología celular y molecular han ampliado enormemente la comprensión de los procesos biológicos implicados en la reparación de heridas y la regeneración tisular y han dado lugar a mejoras en el cuidado de heridas. Se revisa a continuación la biología de la curación de las heridas.

HERIDA

Es la región anatómica donde queda interrumpida la continuidad celular entendiéndose por una solución de continuidad de las cubiertas externas que lo protegen, como es el caso de los tegumentos, las capas de revestimiento mucoso o de la superficie o cápsula fibrosa de los órganos. Dicha lesión tisular es el común denominador de todo trauma y afecta al organismo en diversas formas, incluyendo pérdida local de fluidos, dolor por estímulos neurales y liberación de productos celulares a la circulación. En todas las heridas hay una alteración metabólica continua que dura semanas, meses o incluso años y la mayor parte de estas curan hasta lograr integridad tensil durante el periodo de balance nitrogenado negativo; el restablecimiento del metabolismo nitrogenado hacia el estado anabólico, tiene mayor importancia para recuperar la fuerza muscular y el vigor que para la curación de las heridas. El riesgo de sufrir una lesión o que dicha lesión se haga mayor, aumenta cuando se pierde la sensibilidad, ya que no se puede transmitir información sobre la proximidad o presencia de un peligro.

FISIOLOGÍA DE LA CICATRIZACIÓN

La cicatrización es un proceso dinámico, interactivo en el cual participan mediadores solubles extracelulares, células sanguíneas, células de la matriz tisular, y del parénquima, para facilitar el estudio y comprensión del proceso de reparación de las heridas, se le ha dividido en fases, las cuales ocurren de manera secuencial pero se superponen en el tiempo: “hemostasia”, “inflamatoria”, “proliferativa” o de “granulación”, de “epitelización” y de “remodelación”.

CONCLUSIONES

Una herida es una agresión a la integridad de la cobertura cutánea y de las estructuras subyacentes. Las lesiones de los tejidos blandos pueden aparecer de manera aislada o en el contexto del paciente politraumatizado; la cicatrización cutánea es un proceso reparativo complejo que conduce a la regeneración del epitelio y el reemplazo de la dermis por un tejido fibroso constituido por colágeno con características diferentes al normal. Las nuevas fibras son más cortas y desorganizadas, por lo que la cicatriz nunca presenta la fuerza tensora de la piel ilesa. A este proceso de reparación de las heridas, se le ha dividido de manera didáctica y para facilitar su comprensión y estudio en fases, las cuales ocurren de manera secuencial pero se superponen en el tiempo, siendo coordinadas por mediadores humorales derivados de las células que participan en dicha reparación y comprenden: “hemostasia”, “inflamatoria”, “proliferativa” o de “granulación”, de “epitelización” y de “remodelación”.

Articulo: Demencia y enfermedad de Alzheimer

Demencia y enfermedad de Alzheimer

Fisiología celular de la neurona y Etiólogia de las demencias
Escrito por Dr. Bram van Dam Viernes 09 de Octubre de 2009

Un vistazo a la fisiología celular de la neurona y al mismo tiempo a la etiología de las demencias

Las células - y por lo tanto también las neuronas - viven de una manera relativamente tranquila y ‘contenta' si a. Pueden comunicarse entre si, b. Pueden producir suficiente energía, c. Pueden mantenerse íntegras (van Dam, 2002).

El punto a. tiene que ver sobre todo con la funcionalidad de la membrana celular (véase también el punto c.) y los receptores para los neurotransmisores. Para información más extensa (también en imágenes) re-fiero al syllabus del seminario "El hombre celular exhausto" (van Dam, 2002). En los casos de demencia y demás procesos neurodegenerativos hay una serie de cosas que llaman la atención:

Hay claros indicios de una función colinérgica mermada. La memoria utiliza transmisores y receptores colinérgicos. En pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer observamos una disfunción de este sistema colinérgico. Especialmente en la corteza disminuye la actividad de la enzima colinacetiltransferasa (CAT). Esta disminución puede ascender hasta el 90%. En consecuencia, las células producen menos acetilcolina. La medida de la reducción de la síntesis de acetilcolina es correlativa a la gravedad del cuadro clínico. Muchas células colinérgicas se encuentran en una zona especial en el centro del cerebro, situada en la base del mismo, llamada el hipocampo, y en una zona del sistema límbico en forma de almendra (la amígdala). Esta zona tiene que ver especialmente con recordar, aprender y por lo tanto con la memoria, pero al mismo tiempo también con las emociones. (Véase figura 18 en portada) Localización del hipocampo en la base del cerebro.

También otros sistemas de transmisión están afectados: el del glutamato (receptor NMDA), de la dopamina y de la serotonina y quizás de la somatostatina. Observamos una disminución de la actividad de estos sistemas con los siguientes porcentajes: • Transmisión glutaminérgica hasta 80 % • Transmisión serotinérgica 40 - 60 % • Somatostatina hasta 60 % • (Nor)adrenalina sin cambios • Transmisión dopaminérgica diferente, incidencia tardía • Transmisión GABAérgica diferente, incidencia tardía • Cortisol puede multiplicarse por dos

En personas sanas, una disfunción en la memoria puede también ser provocada por el bloqueo de los receptores de acetilcolina (Krämer, 2000). La importancia de un cambio en el sistema glutaminérgico queda explicado en el artículo de Schwarz (2003). Porque el glutamato no sólo juega un papel como transmisor dentro del sistema nervioso (neurofisiología) sino también como transmisor del sistema inmunológico. Así puede ser que las células de microglía se sobreactiven en caso de producirse cambios en el sistema glutamático. Esto explica posiblemente la reacción casi autoinmunológica de las microglías con respecto a las células afectadas por las placas de amiloideo (véase arriba).

En sentido terapéutico, resulta recomendable optimizar primero la fijación de los receptores dentro de la estructura fosfolípida de la membrana . Los estudios con ácidos grasos Omega-3 (Hornstra, 2003; Pe-tot, 1999) han demostrado que un número de disfunciones neurodegenerativas mejoran si la alimentación contiene suficiente DHA y EPA. ¡Y eso preferiblemente durante toda la vida! De esto se desprende que: de 300 a 400 mg de DHA al día (DHA o aceite Omega-3) son obligatorios en el tratamiento de pacientes con demencia. Los receptores mismos tienen que disponer además de suficiente azufre, ya que la interacción entre la fracción lipídica de la membrana (ácidos grasos Omega 3) y la proteína de los receptores sólo es posible mediante puentes de azufre. El consumo de cebollas y ajo puede mejorar notablemente la disponibilidad de azufre.

La sustancia MSM (Metil Sulfonil Metano), que no sólo es un donante de azufre muy bueno sino que también garantiza, en calidad de donante de grupos metílicos, el estado de metilización del DNA dentro del núcleo de la neurona y por lo tanto, estabiliza los genes. Los pacientes con la enfermedad de Alzheimer toman (como mínimo) 2 gramos de MSM al día. El problema de la disminución de la comunicación de célula a célula por la pérdida de neurotransmisores es un dato básico de los cuadros clínicos degenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Al envejecer, la cantidad de monoaminooxidasas (MAO) A y B aumenta. Por este motivo se descomponen cada vez más neurotransmisores. En ese proceso, MAO A descompone sobre todo la adrenalina y la serotonina, y MAO B sobre todo la dopamina. El inhibidor MAO Senigiline es uno de los pocos medicamentos que muestran un efecto claramente positivo sobre el desarrollo de la enfermedad.

Para aumentar la cantidad de acetilcolina, se recomienda con frecuencia en caso de disfunciones de la memoria la administración de lecitina, porque en el cerebro se puede segregar de ella la colina. Esta a su vez es el precursor de la acetilcolina.