Articulo: Muerte celular programada

Muerte celular programada: Un proceso clave en fisiología y patología.

Acroread

© Enrique J. de la Rosa, Begoña Díaz y Noelia Sánchez, 2000 ejdelarosa@cib.csic.es, España

RESUMEN

La idea de que la muerte, incluso cuando ocurre a nivel de las células que componen un organismo vivo, es un proceso lamentable y frecuentemente accidental ha cambiado en los últimos años. Estudios de Biología del Desarrollo en diversos organismos modelo han demostrado que la muerte celular es un proceso que se produce naturalmente en el desarrollo normal de organismos pluricelulares, desde gusanos hasta la especie humana. El análisis genético, realizado inicialmente en Caenorhabditis elegans, ha demostrado que la muerte celular es un proceso regulado a nivel genético: las células expresan los componentes moleculares que les van a permitir "suicidarse" dependiendo de un balance de señales procedentes del medio ambiente celular. La caracterización de este complejo mecanismo ha cambiado profundamente la comprensión de numerosas patologías humanas. Por ejemplo, el cáncer frecuentemente se desarrolla porque disminuye la capacidad de muerte celular, mientras que un exceso de muerte celular desencadena patologías degenerativas. En este artículo, además, presentamos los mecanismos de la muerte celular programada, los cuales constituyen, en nuestra opinión, el aspecto biológico esencial, basándonos principalmente en las aportaciones provenientes de estudios sobre el desarrollo del sistema nervioso.

Muerte celular programada.

La muerte celular programada es un proceso de autodestrucción celular controlada que permite al organismo su correcta morfogénesis, así como su renovación y la eliminación de las células que amenacen su supervivencia. Esta muerte es de vital importancia, tanto durante el desarrollo embrionario como durante la vida adulta (Glücksmann, 1951; Kerr et al., 1972; Jacobson et al., 1997; Raff, 1998).

Los sistemas modelo de desarrollo embrionario han proporcionado buena parte de las observaciones disponibles sobre muerte celular programada. Uno de los ejemplos más visibles del resultado de la muerte celular programada es la morfogénesis de los dedos, que se produce por eliminación de las áreas interdigitales. La muerte celular programada origina que los humanos tengamos 5 dedos en cada extremidad. Su ausencia en los patos, por ejemplo, les hace conservar su característica pata palmeada. Otro ejemplo clásico es la muerte neuronal. Durante el desarrollo se producen neuronas en exceso, lo que permite posteriormente un refinamiento de la inervación al morir aquellas neuronas menos capacitadas, en un a modo de selección darwiniana a nivel celular. El sistema inmune también proporciona muchos de los ejemplo clásicos de muerte celular programada. Tanto en la selección del repertorio de linfocitos que han de defender al organismo, produciéndose la eliminación de aquellos que reconocen antígenos propios, como en la eliminación de células infectadas o tumorales por citolisis se requiere un correcto funcionamiento del mecanismo de muerte celular programada.

Necrosis, apoptosis, muerte celular programada.

La acumulación de observaciones, provenientes en su mayor parte de sistemas modelo de desarrollo embrionario, pusieron de manifiesto algunas peculiaridades morfológicas de las células que morían en condiciones fisiológicas (Kerr et al., 1972). De esta forma se acuñó el término apoptosis, por contraposición a la necrosis de las situaciones patológicas. Los términos necrosis y apoptosis hacen principalmente referencia a los aspectos morfológicos de las células que mueren. Una célula necrótica se hincha, explota y libera su contenido citoplásmico, lo que produce una respuesta inflamatoria al atraer células del sistema inmune. Originalmente se pensaba que todas las muertes celulares, o al menos una gran mayoría, presentaban esta morfología. Sin embargo, esta muerte está restringida a situaciones "accidentales" o agudas: heridas, infecciones, el daño inicial en infartos, etc... Su asociación con la respuesta inflamatoria la hacen fácilmente detectable. Una célula apoptótica, por el contrario, va reduciendo paulatinamente su volumen y perdiendo primero porciones de citoplasma rodeado de membrana. Más adelante su cromatina también se va a fraccionar. Los cuerpos picnóticos, como se llaman dichos fragmentos, son engullidos por células vecinas y pueden desaparecen, en tan sólo una hora o poco más, sin dejar rastro ni inducir una respuesta inflamatoria. Es una muerte que ha permanecido desconocida por su discreción, aunque ahora se sabe que es la mayoritaria, tanto en procesos fisiológicos como patológicos.

El término muerte celular programada, más preciso desde el punto de vista del mecanismo, responde a estudios más recientes que demostraron la existencia de una maquinaria intracelular de muerte cuyos componentes, codificados genéticamente, se expresan en todas las células nucleadas del organismo (Weil et al., 1996). Es decir, existe un "programa" que controla el mecanismo de muerte celular. Es fácil entender la necesidad de una precisa y estricta regulación de un proceso irreversible como la muerte celular. La exposición, incluso simplificada, de sus mecanismos básicos tiene un grado de complejidad bastante por encima del nivel divulgativo. Por ello lo hemos recogido como un Apéndice aparte del texto principal. La muerte celular programada normalmente tiene lugar por apoptosis, aunque existen bastantes excepciones que requieren aún un estudio detallado del mecanismo subyacente.

Muerte celular en fisiología normal y en situaciones patológicas.

Durante décadas, aunque se conocían ejemplos como los citados anteriormente del desarrollo embrionario, se seguía considerando a la muerte celular por apoptosis un proceso singular, aunque fisiológico, de ciertos sistemas específicos. Sin embargo, según se iba observando muerte en nuevos tipos celulares y procesos del desarrollo, fue cambiando la visión hacia considerar que la muerte celular programada es un proceso mucho más general de lo que en un principio se pensaba (Raff, 1992). En un claro ejemplo de cómo estudios en un principio de carácter básico acaban teniendo, inesperadamente, una enorme incidencia en Medicina, el estudio de la muerte celular programada se considera ya esencial en numerosas patologías (Thompson, 1995; Naik et al., 1996; Stambolic et al., 1999; Lockshin et al., 2000). La temida progresión tumoral que tantas vidas cuesta no parece depender sólo de la capacidad proliferativa e invasiva, sino también de la pérdida de la regulación de la muerte celular por parte de las células tumorales: dejan de responder tanto a sus controles internos, que las llevarían a "suicidarse", como a algunas de las señales que con el mismo fin les envía el sistema inmune. Numerosos virus que infectan nuestras células codifican para moléculas inhibidoras del programa de apoptosis. Así evitan que la célula muera, de nuevo por indicaciones de las células del sistema inmune, y así disponen de mayor tiempo para multiplicarse. La muerte celular programada también es esencial, en correcto equilibrio con la proliferación, para la renovación de los tejidos que constituyen el organismo. Es fácil comprender que una aceleración del proceso de muerte va a originar procesos degenerativos. El sistema nervioso es especialmente sensible a estos procesos por su reducida o ausente capacidad proliferativa. Factores hereditarios o ambientales van a desregular el proceso de muerte celular programada y producir enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, diferentes tipos de esclerosis y una larga lista de males de consecuencias personales y sociales muy dolorosas.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que llevan a una célula a su muerte programada en situaciones fisiológicas puede ayudar a remediar la pérdida irreparable de células en ciertas situaciones patológicas y disminuir así las secuelas de ciertas enfermedades. Asimismo, conociendo en detalle el mecanismo de muerte celular, puede ser mejorada la terapia de inducción activa de muerte celular en poblaciones de células tumorales, efecto principal de la radioterapia y quimioterapia actuales, en búsqueda de tratamientos con menores efectos secundarios.