sábado, 12 de enero de 2013

Articulo: El Litio y su relación con la Acuaporina-2 y el Canal de Sodio ENaC

EL LITIO Y SU RELACIÓN CON LA ACUAPORINA-2 Y EL CANAL DE SODIO ENaC

LUCIANO GALIZIA, GABRIELA I. MARINO, BASILIO A. KOTSIAS
MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 171-175

Resumen

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

INTRODUCCION

En 1949 se publicó el artículo de John Cade1 sobre el uso del litio para el tratamiento de la enfermedad maníaco depresiva o enfermedad bipolar; su introducción al arsenal terapéutico junto con la clorpromazina revolucionó la psiquiatría del siglo XX. Con el litio está relacionado este artículo, en particular con sus efectos tóxicos sobre el riñón que se manifiestan luego de 10-20 años de tratamiento. Nos referiremos además a la participación del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC) y a la acuaporina 2 en el desarrollo de la anormal función renal. Entre el 20 y el 40% de los pacientes tratados con litio sufren poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica, y la incapacidad de concentrar la orina puede desembocar en un cuadro conocido como diabetes insípida nefrogénica2. En la anatomía patológica el daño renal se evidencia como una fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis focal y segmentada y quistes. De ahí la importancia del control periódico de la litemia y del filtrado glomerular, dado el estrecho rango terapéutico del litio.

El litio genera un particular interés debido a su naturaleza: un elemento químico simple, un metal alcalino similar al sodio marcado por su cercanía en la tabla periódica. La concentración de litio basal en sangre proviene del mineral presente en alimentos como lácteos, huevos, azúcar, papas, limones y agua mineral entre otros. La litemia basal es de unos pocos μM/l y la concentración terapéutica para el tratamiento de la enfermedad bipolar es de 1 mM/l4.

El empleo del litio en la enfermedad maníaco depresiva se debió a la conjunción del azar, una asociación de ideas y a poner a prueba las mismas, por el médico australiano John F.J. Cade (1912-1980), Senior Medical Officer, Victoria Department of Mental Hygiene. En el trabajo publicado en The Medical Journal of Australia describe sus inicios en esta investigación mientras estaba interesado en los efectos tóxicos de la urea inyectada en el peritoneo de cobayos, en particular sobre las convulsiones y agravamiento general que conducía a la muerte de los animales. El principal problema para los experimentos era la baja solubilidad del ácido úrico, y Cade encontró que la sal de litio era la más soluble: el azar. Los cobayos inyectados con una mezcla de urea saturada con urato de litio sufrían menos y permanecían vivos. Era claro que el Li+ tenía un efecto protector en los animales.

El trabajo lista los primeros 10 enfermos tratados con litio, sus efectos beneficiosos y la continuidad de los síntomas si el tratamiento se interrumpía por los efectos adversos de la droga. El éxito no fue inmediato, debido en parte a que el psicoanálisis gozaba de gran prestigio en las grandes capitales del mundo, y recién después de varios años se extendió su uso luego de la confirmación de los resultados en un trabajo doble ciego publicado por Schou en 19545. Hasta aquí la breve reseña histórica.

El Li+ es filtrado en el glomérulo renal, un 70% reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y un 20% en el asa de Henle ascendente6, 7. Los mecanismos utilizados son el del transportador Na+, K+, 2Cl- y la vía paracelular. El resto, una pequeña fracción, es transportado en la porción distal del nefrón por medio del canal de sodio sensible al amiloride (ENaC). De esta forma se incorpora a la célula principal, blanco para sus efectos tóxicos renales. Cuando la filtración glomerular está disminuida (insuficiencia renal crónica, hipovolemia, antiinflamatorios no esteroideos) la concentración de litio aumenta y la toxicidad se manifiesta por una disminución en la capacidad de concentrar orina e hipercalcemia.

Entrada del litio a la célula principal

El ENaC es un canal catiónico con gran selectividad sobre el Na+ respecto al K+ aunque es muy permeable al Li+. Se expresa en numerosos tejidos epiteliales y en la placenta. El amiloride, utilizado como diurético, es un potente bloqueante del canal. La Fig. 1 muestra un registro de este canal en células BeWo, derivadas de trofoblasto humano, incubadas con aldosterona; en presencia de 8 Br- cAMP generan corrientes de sodio que son sensibles al amiloride. Se grafican las curvas que asocian la corriente iónica con el voltaje aplicado y en las que se nota que las corrientes son mayores cuando el Li+ es el principal catión extracelular que cuando lo es el Na+, siendo la relación de permeabilidades del Li+ respecto a la del Na+ igual a 1.30, similar a la obtenida en otros tipos celulares.

En condiciones normales, la Na-K ATPasa de la membrana basal en los epitelios exporta al medio extracelular el Na+ que entra por el ENaC, pero como la ATPasa tiene muy poca afinidad por el Li+ su concentración no es regulada. Existen datos que señalan al intercambiador Na-H presente en la membrana basolateral como el medio de expulsión del Li+.

Los datos obtenidos con ratones knock out con el gen del ENaC abolido han reforzado la idea que el ENaC es clave para el desarrollo de los efectos tóxicos del litio ya que esos animales tratados con litio no desarrollan la poliuria y disminución en la concentración de orina presentes en los ratones normales. Como se comentó, las células principales son el blanco del litio y la desregulación de la acuaporina-2 es un efecto demostrable clave para el desarrollo de la enfermedad renal. Es así que se observa una disminución en la expresión de la acuaporina-2 en diversos tipos celulares. La acuaporina-2 es una proteína regulada por la arginina vasopresina (AVp, ADH). En ausencia de la hormona, la acuaporina-2 se concentra en vesículas en la región subapical de las células principales y se inserta en la membrana apical cuando es estimulada, permitiendo la alta permeabilidad al agua, paso clave para concentrar la orina y por lo tanto en la regulación del agua corporal. De aquí se entienden las consecuencias cuando la acuaporina no se expresa, como ocurre con la intoxicación por litio.

12 comentarios:

  1. Cabe recalcar que el Litio fue utilizado en medicina durante 40 años para tratar enfermedades metabólicas.sin embargo asta esa fecha no había sido descrito su potencial toxico y terapéutico.Asta el 1949 cuando John Cade comprobó que la administración oral de Litio en pacientes que sufrían enfermedades mentales mejoraba su comportamiento .

    Dileidy Garcia 100174301
    sec:05

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  2. Puedo destacar que el uso del litio debe ser cuidadosamente vigilado porque con un pequeño cambio puede tomar una dosis eficaz en una dosis toxica. Sin embargo el litio no se debe usar si la persona tiene una enfermedad de la tiroides o el hígado si padece del corazón o si sufre de epilepsia. En 1995 Marplet y Col descubrieron la disminución de la expresión de la acuapirina-2 en el tejido renal de rata por dicho tratamiento.

    Danilsa Decena Beltre 100098377
    Sec:05

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  3. Abundando un poco sobre lo que mi compañera Dileidy Garcia dice, también cabe destacar que este fue utilizado en medicina a partir del año 1860 cuando se introdujo su uso para el tratamiento de la "manía gotosa" y hacia fines del siglo XIX se lo consideraba de utilidad para las depresiones recurrentes. Posteriormente, su uso generalizado en bajas dosis en múltiples remedios y aguas minerales, y su uso como sustituto de la sal, condujeron a la aparición de intoxicaciones (hacia los años 1940) que desembocaron en la interrupción del mismo. Pero fue de la mano de John Cade que el litio se introdujo en la psiquiatría moderna, cuando observó sus efectos tranquilizadores en animales y posteriormente lo administró a 10 pacientes maníacos reportando una clara mejoría. Luego, su uso se generalizó en Australia y Europa, habiéndose demorado su aprobación en Estados Unidos hasta 1970 por los casos de envenenamiento reportados treinta años antes.
    ISAIAS BAUTISTA 100208396 SEC 02

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  4. muy bien Isaias!!! puedes aclararnos el tèrmino de ^^mania gotosa^^?

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    1. La mania gotosa es un trastorno mental en el cual el individo desarrolla una percepsion de padecer la enfermedad de la gota, la cual produce un aumento del ácido úrico circulante, este se deposita en las articulaciones produciendo inflamación con dolor sobre todo en los pies y las piernas. Este problema se suele asociar también a la diabetes, obesidad y enfermedades renales.

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  5. Como todo tiene su pro y su contra encontramos al LITIO, que es utizado para combatir las enfermedades de despresion y bipolaridad, pero estudios realizados posteriormente indica que a estos pacientes luego de haber consumido el litio por varios anos puede ocasionarles ciertas enfermedades como sol la diabetes, la insuficiencia renal cronica,y la poliuria.
    Por lo tanto hay que tener sumo cuidado con la dosis y buscar medicamentos que tengan menos efectos secundarios.
    NELIA NITZALY OVIEDO MATEO ---> 100203097
    SECCION: 05

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  6. Buena recomendación Nelia Nitzaly lo de buscar medicamento que tenga menos efectos secundarios.

    Porque tradicionalmente se ha utilizado con buenos resultados el Litio.Pero actualmente hay otros medicamentos que están dando buenos resultados. tales como el Valproate ( muy comúnmente utilizado como el divalproex [Depakote, Depamide) y el Carbamazepine (Tegretol).

    Afortunadamente, cada uno de estos medicamentos estabilizadores de ánimo tiene diferentes acciones químicas en el cuerpo. Si uno no trabaja para usted, o usted tiene efectos secundarios persistentes, su doctor puede sugerir otro.Cabe resaltar que para los tres estabilizadores de ánimo se hacen pruebas de la sangre para determinar la dosis correcta y para monitorear la seguridad del efecto correcto.
    http://www.mundobipolar.org/MB2006/000Contenidos/trat.htm

    Dileidy Garcia 100174301
    sec:05

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  7. Estos tres componentes (Li+, la Acuaporina-2 y el canal de sodio ENaC) se relacionan de manera importante en la incorporación del litio en la célula principal. El litio es filtrado en el glomérulo renal, de ahí parte que cause efectos tóxicos (que se manifiesta por la incapacidad de concentrar la orina y la hipercalcemia) en el riñón después de 10-20 años de tratamiento. El canal permitirá el paso del litio, pues es muy permeable a este; y gracias a las moléculas de acuaporinas se transportaran moléculas de agua, permitiendo la alta permeabilidad a esta, componente indispensable en la concentración de la orina y el equilibrio del agua en el cuerpo.

    No comparto la idea de que se continuara su uso en principio, aun conociéndose todos sus efecto tóxicos. Digo contradictoriamente porque, por una parte: gracias a ese descubrimiento hoy en día se continua su uso, exitosamente, para el tratamiento de la enfermedad bipolar, aun sabiendo que causa una toxicidad en los riñones después de 10-20 años de su uso, hoy en día contamos con la tecnología necesaria para investigar más sobre posibles efectos colaterales; por otra parte: en principio tales efectos tóxicos eran de mayor intensidad, en lo que considero que los pacientes estaban más expuestos a este tratamiento.

    Danicel Calderon
    100211832

    Seccion 02

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  8. Es excelente este articulo y como ya hemos comentado acerca del litio, el canal (ENAC) y la acuaporina, me parecio muy bueno este vídeo super interesante, donde se explica de una manera sencilla acerca de la enfermedad maníaco depresiva, porque ademas de saber su tratamiento debemos saber sus características le muestro este video: http://www.youtube.com/watch?v=FOorRk1kKCs

    Ademas acerca de la litemia la cual es un análisis que se le hace al paciente cuando inicia un tratamiento terapéutico con el litio. este próximo link le muestra un vídeo en el cual un doctor nos explica acerca del litio, la bipolaridad y ademas menciona la litemia y explica detalles de esta....http://www.youtube.com/watch?v=1phmKRSNKG4

    Ambar de Leon
    100210865
    Seccion 02

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  9. Las sales de litio, particularmente el carbonato de litio (Li2CO3) y el citrato de litio, se emplean en el tratamiento de la manía y la depresión bipolar, así como en otras psicopatologías. Es un estabilizador del estado de ánimo. Es el único fármaco antimaníaco[cita requerida]. Sus mecanismos de acción son varios: 1. Bloquea la liberación de dopamina -bloquea la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos-; 2. Bloquea resultados en la neurona posináptica -bloquea la reutilización de grupos fosfatos del trifosfato inositol que activa la liberación de calcio-; 3. Reemplaza el sodio en el canal sináptico por ser más pequeño y el potencial de acción se hace más lento, haciendo que el paciente se calme. El litio no es sustrato para la bomba sustrato sodio potasio ATPasa que impide el paso de los iones de sodio, reemplazando la concentración del sodio, lo cual en altas concentraciones puede resultar tóxico.

    A mi entender el litio ha sido utilizado por muchos años para el tratamiento de trastornos psicopatologicos por lo cual puede ser muy útil pero su abuso podría ser toxico por esta razón hay que sopesar beneficios sobre riesgo.

    matricula 100089536

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