Articulo: Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Las proteínas de estrés y su posible participación en enfermedades humanas

Ana Cristina García Ulloa,*,*** Fernando Guillermo Rodríguez Dennen,* Octavio Fernández Aguilar,*** Alfredo Torres Viloria,*** Raquel Ortega,** Fernando Montiel**

La repercusión de las proteínas de estrés en la salud y en la enfermedad es todavía mayor de lo que se podría inferir. Aún bajo la misma perspectiva considerada hasta ahora, es decir, la del papel que juegan las proteínas de estrés en participar en el correcto plegamiento de otros polipéptidos, resultan sumamente interesante las observaciones reportadas en torno a la isquemia e infarto cerebral y el posible papel neuroprotector de esta familia de proteínas. En el cerebro isquémico, la síntesis de proteínas, en general, está notablemente disminuida y la homeostasis celular se encuentra afectada a tal punto que los iones y neurotransmisores frecuentemente alcanzan niveles excitatorios tóxicos. Bajo estas condiciones, se inicia una típica respuesta de estrés con la consecuente expresión inducida de las proteínas de estrés, articularmente de Hsp70. En los modelos experimentales de isquemia cerebral global análoga a la que ocurre en condiciones de paro cardiaco en humanos, el ARNm de Hsp70 se expresa importante y preferencialmente en regiones del hipocampo, el tálamo y la corteza del ratón, alcanzando su máxima expresión 24 a 48 horas después de ocurrido el evento estresante.

En los experimentos de isquemia cerebral focal, dicho mensajero es expresado en las neuronas y células gliales de la zona periférica al infarto así como en las células endoteliales del tejido infartado unas 24 horas después de haberse provocado el daño y durante los siguientes siete días. Si bien no está claro que la expresión del mensajero de Hsp70 esté contribuyendo de alguna manera a la supervivencia de las células localizadas en la región afectada, parecería que, cuando la célula es todavía capaz de traducir a dicho mensajero, su probabilidad de supervivencia se ve incrementada. Estas sospechas se apoyan en dos observaciones.

Una de ellas se refiere al hecho de que cuando las células son previamente sometidas a estrés subletal (fenómeno que desencadena la síntesis de Hsp70 y que se denomina precondicionamiento), éstas se muestran significativamente más resistentes a una agresión potencialmente mortal.15,16 Los experimentos efectuados con ratones transgénicos que sobreexpresan a Hsp70 muestran una reducción significativa del volumen de tejido nervioso infartado con respecto a los animales control así como incremento en el número de neuronas sobrevivientes.

La artritis reumatoide, una enfermedad con un claro componente autoinmunitario multifactorial, ilustra lo compleja que puede llegar a ser la participación de las proteínas de estrés. La artritis reumatoide es la más común de las enfermedades humanas invalidantes de tipo autoinmunitario caracterizada por una poliartritis inflamatoria destructiva crónica de causa desconocida. En la artritis reumatoide, el tejido sinovial se caracteriza por una infiltración de células mononucleares y por la proliferación de las células sinoviales que ocasionan la aparición del pannus sinovial. En ello juegan un papel muy importante el TNF-α y la IL-1 producidos por los macrófagos infiltrados y por células del propio tejido sinovial. El TNF-α desencadena la reabsorción de cartílago y hueso e incrementa la expresión de moléculas de adhesión y la síntesis de colagenasa. Por su parte, la IL-1, además de sus propiedades proinflamatorias, activa metaloproteinasas e inhibe la síntesis del proteoglicano.18 Por lo demás, la artritis reumatoide es una enfermedad asociada con cierto tipo de alelos HLA-DRB1 que incluyen a HLADRB1* 0401,-0404, -0405 y -0101.

Mucha evidencia circunstancial, tal como la existencia de células activas T CD45RO+CD4+ dentro de la membrana sinovial, la respuesta clínica a estrategias terapéuticas que interfieren con el funcionamiento de las células T, la respuesta terapéutica a la interferencia en la producción de IL-2 así como la rápida respuesta a la infusión intravenosa de anticuerpos anti-CD4, involucra a las células T CD4+ en la patogénesis de este padecimiento.20 A pesar de todo esto, no ha sido posible identificar de manera satisfactoria al autoantígeno.

Partiendo de la hipótesis de que las células T que responden a autoantígenos específicos de condrocitos son los responsables de la inflamación reumatoide, el grupo de Panayi en el Reino Unido encontró que alrededor de 60% de los pacientes con artritis reumatoide muestran proliferación de linfocitos T sinoviales y 30% posee anticuerpos circulantes contra la proteína de estrés Grp78 (glucose regulated protein; también denominada BiP por immunoglobulin heavy chain binding protein), una proteína de estrés que generalmente se localiza en el retículo endoplásmico y que participa en el plegamiento de las proteínas procesadas por la vía de la secreción. Asimismo, ratones en los que se provocó un cuadro de artritis mediante la administración de colágena o de pristano, produjeron anticuerpos anti-Grp78. Consecuentemente, estas observaciones parecerían apoyar el hecho de que una respuesta inmunitaria contra Grp78 sinovial podría ser un factor determinante en la génesis de la artritis reumatoide.